医疗器械优效性试验的界值设定问题

有朋友问，给产品做临床试验，想证明它比现有的好（这叫优效性设计），做统计设计的时候，是不是一定要提前设定一个“优效界值”？这个问题挺实在的，涉及到临床试验方案设计的核心环节。

优效性试验是干什么的

医疗器械做临床试验，特别是注册用的确证性试验，目的很明确。优效性试验，就是想证明你要注册的这个新器械，它用在病人身上的效果或者安全性，实实在在地比现在用的器械、或者比标准治疗方法、或者比安慰剂（假治疗）要好。注意，这里说的“好”，不是一点点好，而是要明显好到有临床实际价值。比如一个新支架，放进去后血管再堵的风险，比现在市面上的支架低了3%，那这3%算不算有实际价值？这就需要一个标准来衡量。这个标准，就是“优效界值”。国家药监局出的《医疗器械临床试验设计指导原则》里面明确说了，优效性检验的目的是确证试验器械的疗效/安全性优于对照，而且这个差异得大于预先设定好的优效界值，这样才说明差异真有临床实际意义 。

优效界值到底是什么

这个“优效界值”，你可以理解为一条及格线。它代表的是，试验器械比对照器械好多少，才算得上是“临床意义上的确更优”。这个值不是随便拍脑袋定的，它得基于临床专家的意见、已有的研究数据、疾病本身的特性来综合确定。比如说，评价一个降血压器械的效果，主要指标是血压降低的毫米汞柱（mmHg）数值。如果专家们认为，新器械比对照平均多降5mmHg以上，才算是真正对病人有额外好处，那么这个5mmHg就可以定为优效界值（δ）。在统计上，它通常是一个具体的数值。对于像血压值这种连续变化的指标（度量），界值可能就是一个差值（比如5mmHg）。对于像治愈率这种比例指标（相对数），界值可能是率差（比如5%），也可能是率比（比如1.2倍） 。这个值必须在试验开始前，就清清楚楚地写在方案里。

做统计设计时一定要设优效界值吗

这可能是你最关心的问题。答案是：大多数情况下，是的，必须设。 为什么呢？因为优效界值是你证明“临床优效”的核心标准。没有它，你怎么判断试验器械比对照器械好出的那点差别，到底有没有实际意义？统计上怎么得出结论？《医疗器械临床试验设计指导原则》讲得很明白，优效性检验的目的就是看差异是不是大于那个预先设定的优效界值 。统计分析方法也围绕着这个界值来。常见的方法是用统计模型计算试验组和对照组主要指标差异的置信区间（比如95%置信区间）。如果这个置信区间的下限都大于你设定的优效界值δ，那就可以下结论说，试验器械确实比对照器械优效，而且这个优效是有临床意义的 。这个流程是标准操作。所以，设定优效界值，是优效性试验设计的基础环节，是绕不开的。

有没有不设优效界值的情况

有！法规和指导原则也考虑到了特殊情况。《医疗器械临床试验设计指导原则》里专门提到一句：“由于试验器械特征、对照和主要评价指标等因素的不同，部分优效性检验没有考虑优效性界值，申请人需论述不考虑优效性界值的理由” 。这句话很关键。这说明，法规是留了个口子的。但是，这种情况非常少见，而且必须给出充分、合理的解释。什么情况可能不需要设界值呢？举几个可能的例子：第一种，你的器械是全新的治疗方式，市场上完全没有可比的东西，没有公认的对照，或者对照是安慰剂。这时候，可能主要目标是证明它比“无效”好（安慰剂对照），而“比无效好多少”本身可能没有一个公认的、具体的界值要求，只要能显著优于安慰剂就行。第二种，评价指标非常明确且公认。比如一个诊断器械，评价它诊断的准确性（灵敏度、特异度），如果目标是证明它比现有方法显著更准，而这个“显著更准”在专业领域有共识（比如灵敏度提高5个百分点就算显著提升），可能就不需要单独设一个δ，直接用统计检验看差异是否显著（P值小于0.05）就行了。但这需要很强的临床共识支撑。重点来了：如果你打算不设优效界值，必须在试验方案里详细说明为什么不设，理由要充分、科学、站得住脚。 否则，审评老师很可能会挑战你的设计合理性，要求你补充设定或者修改方案。思途CRO在处理这类特殊方案时，会特别重视这部分理由的撰写和论证。

简单说

回到最初的问题：医疗器械做优效性临床试验，统计设计是不是一定需要设定优效界值？结论是：绝大多数情况下，必须设定。 优效界值是定义“临床意义”的尺子，是统计分析和下结论的依据。不设界值，你的优效结论就缺乏有力的支撑点。只有在极少数、有充分理由的特殊情况下，才可以考虑不设，但必须事先在方案中详细说明理由并获得认可。设定一个科学、合理的优效界值，是做好医疗器械优效性临床试验设计的关键一步。