临床试验文件受控乱象：当“合规”变成“违规”的推手

在医疗器械与药物所涉及的对科学性、伦理性以及数据可靠性具有重大影响意义的临床试验领域范围之内，被广泛认知且起着核心准则作用的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）以及《医疗器械临床试验质量管理规范》，却在实际实践操作的具体环节过程当中，出现了一种原本不该出现、本末倒置到令人堪忧程度的所谓“过度合规”现象，尤其是在对文件进行严格受控管理这一关键环节里头，部分机构以一种极为僵化生硬执行内部所规定流程的方式，而这种既繁琐异常又相当不切实际的做法，不但未能按照预期提升整体质量，反而却直接致使对GCP所明确的核心原则产生了严重的偏离情况发生。

文件受控的初衷与现实的背离

在GCP体系之中，被称作文件受控（Document Control）的这一概念，其根本目的在于确保那涉及临床试验的所有关键文件能够具有版本正确性、完整性以及可追溯性等特性，同时防止那些未经授权的修改情况出现，或者避免意外丢失事件发生，它作为一个基础管理工具，是旨在保障试验数据质量得以维持以及过程规范性能够实现的存在 。

然而在那部分临床试验机构于执行的这一层面之上，原本设定的这一美好初衷竟不知不觉间发生了令人意想不到的扭曲情况，此时整个关注点从原本至关重要的“保障试验质量这个关键核心点”莫名地偏移到了仅仅“文件形式完整这样表面的方面”，而这种极为不妥的偏移具体呈现出一种过度倾向的形式化管理模式，也就是无论各类文件本身性质究竟如何以及在不同使用场景之下的特殊要求，一律均被要求加盖那种标有“文件受控”字样的印章，此种做法乍看之下仿佛显得相当严谨，可是一旦缺乏具备高效且又合理特性的配套管理流程来加以支撑的话，便会以相当迅速的速度演变成阻碍试验流程正常推进的犹如“绊脚石”一般的存在，就好比要求所有的文件，其中还包括那种即时生成出来的受试者日记卡以及知情同意书（ICF）等诸多重要文件，都必须要经过那种漫长且繁琐的内部流程最终才完成受控盖章的操作，这种显得极为僵化的执行方式，居然将“文件受控”这原本作为工具的事物凌驾到了GCP所具备的根本原则之上方，最终竟导致出现那种“为了达到形式上的合规要求，却反而造成实质上违规现象”这般令人尴尬不已的局面。

知情同意书（ICF）管理：违规操作的重灾区

知情同意过程作为GCP伦理原则那至关重要的基石，其核心要点就在于通过一系列措施对受试者所应享有的知情权、选择权以及自主权予以充分地保障，而依据《药物临床试验质量管理规范》（2020年版）明确给出的要求，研究者被强制要求务必针对试验情况向受试者作出十分详细的说明，并且在受试者签署完知情同意书之后，为受试者提供一份已然签署且仔细注明日期的知情同意书副本或者是原件，此一举措实质上构成了对受试者权益的一种基本保障。

但在那所谓“过度合规”的实践进程当中，本该被重视的这一基本要求却常常被忽视不见，其中有一个极具代表性的违规场景可被提及，某研究中心曾做出这样的规定，即所有的知情同意书（ICF）都必须要加盖文件受控章之后才能够被认定为“生效”与“完整”，然而因为机构内部盖章流程存在滞后的情况——这之中或许涵盖部门流转以及专人审批等诸多环节——所以就使得盖章行为根本无法在ICF签署的那个当下顺利完成，于是所有受试者在签署ICF之后，却并不能像GCP所明确要求的那般能够直接就获取到已签署的ICF副本，而是不得不经历数天甚至更为漫长的等待时间，直到文件完成受控盖章之后方可领取，并且此问题并不仅仅局限于首次知情的情况，在试验进行期间一旦发生方案或者ICF更新，进而需要再次签署的时候，同样这般的状况依旧会重复地上演，这样的操作实际上已然直接侵犯了由GCP所赋予给受试者的基本权益，反而是将内部管理流程的优先级置于法规要求以及受试者权益之上。

尽管针对ICF受控盖章延迟精确统计的缺少是既定事实，但从诸如临床试验合同审批这类有着一定关联性流程所耗费的时长里面，能够隐隐察觉到，临床试验各环节那并非属于个别现象的审批以及盖章出现延迟情况，这些流程所经历的延迟进一步对ICF被纳入到繁琐的盖章流程后所产生的现实风险起到了佐证作用。

需注意的是，所提及之上的数据，是源自那些由不同研究以及各类机构所分享出来的相关经验，然而具体对应时间方面，会由于各个机构自身所设定执行的SOP流程以及实际执行时候所体现出的效率这些因素，从而出现有所差异的状况，可不管怎样它们却共同达成对一种情况的揭示，即文件在流转过程当中进行盖章这一环节可能存在着那种较为显著的延迟情形 。

亡羊补牢式“合规”背后的更大风险

那种于监管检查重压之下所呈现出的类似“亡羊补牢”这般有着更高风险性的操作，就如同某研究中心在遭受监管机构现场检查之际，被明确指出存在“文件未受控”这样问题的情形；而该中心为应对此一缺陷项，在检查结束之后，对项目之下所有已然签署的ICF，实施了统一且具备追溯性质的受控盖章这一行为，其中甚至涵盖在检查之前早已完成签署流程的ICF 。

这种被称为“事后补章”的行为，从表面的视角来进行观察，它好像是对文件在形式层面所存在的“缺陷”给予了一定程度上的弥补，然而就其实际的本质而言，实则是对文件所应具备的真实性以及严肃性造成了破坏；原因在于一方面这种做法根本无法改变文件于签署那个特定时刻并未处于受控状态这样的事实，另一方面在已经完成签署的文件之上开展任何后续的且未加以明确说明的添加操作比如盖章之类的行为，极有可能引发众人对于文件原始状态的深深质疑。按照相关的质量管理规范要求，对于临床试验记录的任何更改都必须严格遵循既定的程序，也就是要保留住原始记录，并且由实施修改的人员进行签名、注明日期以及阐述相应的理由。而在经过检查之后对数量众多的历史文件实施统一盖章的行为，显然是不符合这一重要原则的。在《医疗器械临床试验项目检查要点及判定原则》当中，已然将“修改……临床试验数据，严重影响安全性有效性评价”这一情况列为严重不符合的项目。虽然盖章这一行为并不直接就等同于修改数据，然而这种追溯性的操作毫无疑问地触及了文件完整性以及原始性的红线，极有可能被视作是一种影响文件可信度的不规范行为，从而为后续埋下了更为巨大的合规隐患。

回归GCP本质：以原则指导实践

导致临床试验文件管理呈现出乱象的这一情形，其深层根源被认定为对GCP精神产生了那种将合规仅仅狭隘地理解为对形式主义盲目跟从的误读，而真正意义上的质量管理所应达成的局面，理应是让程序以服务于原则为目的去运作，而绝非出现让原则被迫屈从于程序这般状况。

将保障受试者权益作为GCP那不可动摇的且处于最高层级的原则，而于知情同意这一重要环节之中，无论机构内部所存在的文件受控流程究竟呈现何种状态，受试者签署ICF之后能够获取其副本这一点必须要得以确保，此乃是坚决需要坚守的底线，并且任何内部管理规定均不得与该底线之间产生冲突状况。

因此对于临床试验各参与方而言，像申办方、临床研究中心以及伦理委员会这样的主体，必须要重新去审视那现行的文件管理流程这一情况。要是文件受控是必须执行的情况，那么就至关重要的一点在于，建立起一个能够与临床实践节奏互相匹配的高效管理流程这件事，例如对使用电子化系统来进行文件签署与管理予以推广，通过这样做可以将因人工流转所带来的延迟有效地减少。同时，当监管机构与伦理委员会处于进行审查的阶段的时候，也需要具备那种能够穿透表象、并且直击本质的能力，也就是不仅要去看文件上是否存在所谓的“受控章”，更加要去关注文件管理的实际执行过程究竟是否真正地对受试者权益起到了保护作用，又是否切实保障了数据的可靠性。

文件管理作为一种在确保临床试验质量方面发挥重要作用的关键手段，然而其绝不应当被异化为一种如同阻碍科学与伦理前行脚步般的枷锁，尤其当某个旨在达成“合规”目标而专门设立的流程，其执行之后所呈现出来的结果却总是频繁地导向“违规”状况之时，那么这个流程便已然失去了其存在所应具备的价值，要知道临床试验所追求的质量与合规这两个关键方面，追根溯源最终是来源于对GCP核心原则进行的那种深刻理解以及坚定执行过程，而绝非是通过机械又僵化地去堆砌各种各样管理形式来实现，在此过程中，申办方、研究中心以及监管方都必须以共同努力的方式，去确保诸如文件受控之类的管理措施能够真正地服务于试验质量获得提升这一根本目的，而不是让这些措施成为一个出现本末倒置情形且华而不实的所谓“合规陷阱”。