液体敷料产品注册申报要点解析

近年来，随着行业发展，各类敷料类器械不断涌现，其中医用冷敷贴类器械一度成为各地监管部门的重点监管对象。其中较常见的应用较为广泛的代表是泡沫型敷料、水凝胶型敷料和液体敷料。本文就以分类目录中液体敷料这一品类，对液体敷料的审评要点进行探讨。

在2017 版《医疗器械分类目录》中，液体敷料属于14-10-08 液体、膏状敷料，并根据是否可被人体吸收、是否应用于慢性创面等分别按照一类、二类和三类不同监管类别，但根据国家局关于实施《第一类医疗器械产品目录》有关事项的通告（2021 年第107 号）的相关规定，剔除了其中第一类的监管类别，因此未来的液体敷料器械均需要注册为第二、三类医疗器械。由于标准的变化以及越来越多相关器械的涌现，多地的医疗器械审评核查部门针对该类器械发布了注册技术审查指导性文件，从该类器械的审查角度进行了总结讨论。

本文也将以产品“无菌液体伤口敷料”为例，从如何评判液体敷料的安全性、有效性以及注册合规方面进行分析讨论注册申报中需要重点考虑的问题。

一、无菌液体伤口敷料概述

01 结构组成

通常为溶液或软膏（不包括凝胶）（明确具体成份）。所含成分不具有药理学作用。所含成分不可被人体吸收。无菌提供。

02 工作原理

液体伤口敷料主要基于“伤口湿润环境愈合”理论，在潮湿的环境下，伤口不会产生炎症、形成焦痂，反而能促进伤口愈合以及新皮肤长出；湿润环境并不是将伤口浸泡在渗出液中的潮湿环境，而是构建一个适合于伤口愈合的微环境；液体伤口敷料由具备成膜、保湿功能的原材料通过适当配比制成，原材料不可被人体吸收，具备良好的生物相容性，能够为伤口提供湿润环境，物理阻隔病菌，加快伤口愈合。

03 预期用途

通过在创面表面形成保护层，起物理屏障作用。用于小创口、擦伤、切割伤等非慢性创面及周围皮肤的护理。

04 其他

预期使用环境：无菌液体敷料预期使用在医疗机构、家庭等使用环境。无菌液体敷料应常温保存，避光防潮。

适用人群：与产品预期用途一致，需要进行伤口护理的人群。

禁忌证：对磷酸钙、纤维素和甘油过敏者禁用。

二、注册申报关注要点

01 液体敷料的产品技术要求

对于液体敷料而言，其原材料及组成既是医疗器械分类界定的依据，也是判断其安全性的基石，液体敷料器械的产品技术要求应当根据产品成分及作用机制进行设计，可以通过以下几个方面进行分析，制定器械的产品技术要求。

从液体敷料的原材料考虑

液体敷料是通过在伤口表面形成保护层，通过物理屏障作用保护伤口，防止细菌感染的，因此其成分一般可分为如下部分：成膜剂、溶剂及其他辅料。

其中，成膜剂是液体敷料最重要的组成部分，应确保液体敷料能够在皮肤表面成膜，以达到预期的临床效果。溶剂一般为水，但也有通过其他介质作为溶剂以确保器械具有快速成膜特性的案例。其他辅料种类较为驳杂，如医疗器械中添加的防腐剂、矫味剂，或是改善敷料流变特性的成分。

同时，在产品技术要求中，应关注以下方面：

①由于液体敷料中一般含有不同的水溶性成分，要考虑各成分之间是否会发生反应生成新物质或会在宣称的有效期内发生水解。

②若为无菌液体敷料，灭菌方式是否对器械成分造成影响，如发生变质、水解形成小分子物质等。若有相关风险，应在产品技术要求中增加相关的检验指标控制风险。

③液体敷料器械是否含有成膜剂组分，是否有成膜性，应考虑成膜剂的国家标准、行业标准及《中华人民共和国药典》的相关要求。

④液体敷料器械原材料的来源，如是否含有动物制品、血液制品，以及其他因原料来源而可能造成的风险。

⑤原材料的不同型号是否会对其宣称的不可吸收性造成影响，如含透明质酸钠器械的分子量等因素。

⑥重金属、pH值、内毒素等通用要求也应在考虑范围内。

从液体敷料的配比考虑

液体敷料的配比是决定其有效性的关键参数，因此，产品技术要求中应考虑以下内容：

①器械各成分的浓度配比。

②器械主要成分是否需要进行定性分析。

③器械各成分的定量分析。

④合格要求是否与规定的配比相关。

从液体敷料的组成形式考虑

液体敷料的不同的组成形式会对其安全性及有效性造成影响，如使用喷雾瓶的液体敷料是否应考虑其喷雾装置的可靠性，使用预灌封注射器的液体敷料是否应考虑其推注力的要求，使用西林瓶装的液体敷料是否应考虑其瓶盖的开启力等指标，以上内容可作为器械包装研究资料一并提供。

02 液体敷料的生物学评价

液体敷料的生物学评价可参考GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1 部分：风险管理过程中的评价与试验》进行选择。其生物学评价的路径选择应当按照下图的要求。

根据GB/T 16886.1-2022《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中对于生物学评价终点的路径新的调整，在生物学试验设计过程中，由于液体敷料产品为液态，一般不需要进行浸提，但也有液体敷料是以固液混合的混悬液状态提供的，因此仍需要进行浸提处理，否则可能会影响其评价结果。

此外，还应结合产品的最大包装、适应证、临床信息等判断产品规定的人体最大用量是否合理，是否能够满足产品的实际使用需求。

产品“无菌液体伤口敷料”属于表面接触—损伤表面—长期接触类型，按照GB/T 16886.1-2022 进行生物学试验的选择，进行了七项生物学试验。

03 液体敷料的灭菌过程研究

无菌医疗器械的灭菌过程极为重要，是保障医疗器械安全性的重要过程，一般常见的灭菌过程有辐照灭菌、湿热灭菌和环氧乙烷灭菌。由于液体敷料溶剂多为水，因此一般不适用于环氧乙烷灭菌。湿热灭菌或辐照灭菌均容易对器械成分、容器造成影响，因此判断器械于灭菌过程的适应性非常重要。

成分与灭菌过程的适应性

液体敷料的成膜剂一般为有机大分子物质，无论是121˚C及以上的湿热灭菌过程还是辐照灭菌过程，都有可能使分子链断裂从而对其分子量造成影响。因此，应关注液体敷料灭菌后的性能确认中是否包含对成膜性的验证。

热稳定性较好的成膜基质更适用于湿热灭菌，如卡波姆、羧甲基纤维素钠等。热稳定性较差的成分可以尝试进行辐照灭菌，如胶原蛋白等蛋白类成分、海藻酸钠等。

液体敷料中若含有透明质酸、胶原蛋白等分子量与可吸收性相关的成分，更应对其灭菌过程进行重点关注，判断其分子量在灭菌前后是否发生了变化，注册人应对灭菌前后产品性能变化进行研究。

包装与灭菌过程的适应性

应从液体敷料的包装容器进一步评判其与灭菌过程的适应性。例如：①包装形式为塑料包装或含有塑料部件的，采用湿热灭菌法是否会发生变形、采用辐照灭菌法是否会变脆。②包装形式为铝箔袋包装的，辐照灭菌后封口处是否会老化脱落。③包装形式含有橡胶部件的，采用辐照灭菌法是否会失去弹性从而影响密封效果等。

注册申请人应提供产品包装材料学方面的研究资料作为相关证据。产品“无菌液体伤口敷料”的包装形式分为两种，包括西林瓶包装和预灌封注射器包装，其中预灌封注射器的初包装为次级铝箔袋包装。玻璃和铝箔袋材质均能耐受高温，均为适应湿热灭菌适应的包装材料。

无菌屏障系统性

无菌医疗器械应具有合适的无菌屏障系统，其要求可参考GB/T 19633.1《最终灭菌医疗器械包装 第1 部分 材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》进行评判。对于初包装无法达到无菌屏障要求的器械，一般会额外增加无菌屏障。如喷雾瓶形式的液体敷料通常会选择增加铝箔袋作为器械的无菌屏障。

灭菌过程的有效性

对于灭菌过程的有效性，可参照国标GB/T 18278、GB/T18279、GB 18280等标准中对产品灭菌的相关要求。灭菌过程中最重要的是对其灭菌参数的控制，此外，对于灭菌的装载也应进行详细规定，不同的装载方式很可能会对灭菌效果造成影响。

还应重点关注灭菌验证是否对无菌保证水平，即SAL值进行规定，验证过程中对产品能够达到SAL 值的计算是否正确。如湿热灭菌过程中，一般需要进行满载灭菌过程的最冷点温度曲线绘制，才能够证明其无菌保证水平符合规定，或证明其灭菌过程符合所宣称的过度杀灭法。

04 液体敷料的有效期研究

对液体敷料产品的有效期研究，应包含产品的有效期研究以及产品无菌屏障的有效期研究。由于液体敷料产品的特殊性，针对产品的有效期研究，除了关注产品的性能指标外，还应考虑产品成分的稳定性。尤其是对于有效期较长的液体敷料产品，其成分是否能够在溶液中长时间存在，是否属于弱酸性或弱碱性，经长时间放置后相关成分是否会发生水解，均是需要考虑研究的问题。

05 液体敷料的临床研究

根据《免于临床评价医疗器械目录（2023 年）》，按照第二类医疗器械管理的液体敷料属于免临床评价的医疗器械。虽然该液体敷料被列于免临床评价目录内，但仍需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求进行同类产品的对比，从而证明产品的安全性、有效性。

由于液体敷料分类下的产品驳杂，成分各异，且分类目录中对液体敷料的描述较为简单，因此可能会出现液体敷料产品的成分组成、性能指标等与该分类目录下的产品无法完全对应，存在同类产品对比不充分的情况。若经判断后无法证明申报产品与《目录》中已获准境内注册产品具有等同性，为确保申报产品的临床使用的安全性、有效性，注册申请人还需要提供相关研究资料，并进行临床评价或开展临床实验来论证申报产品的临床安全性和有效性。

小结

液体敷料产品的成分多样，其难点主要在于对不同的组成成分能否建立一个较为全面的认识，注册申报过程中，需要从产品的成分组成出发，对于产品的分类界定、产品技术要求、生物学评价、灭菌过程、货架有效期、临床评价这些关键问题进行风险分析，并进行严格的论证或实验研究。