ECMO体外循化套包体积大、成本高 、单批产量低，对于无菌项目，是否可以通过检测生物指示剂的方式放行产品？

ECMO（体外膜肺氧合）体外循环套包是抢救危重患者生命的关键医疗器械，通常属于高风险的无菌医疗器械。这类套包的特点非常显著：体积庞大（包含管路、氧合器、接头等众多组件）、制造成本高昂、并且由于工艺复杂和洁净室产能限制，单批次的产量往往比较低。这些特点给其无菌保证和最终产品放行带来了独特的挑战。一个核心问题随之而来：鉴于无菌检验通常需要破坏性取样且耗时较长（通常需14天培养），对于如此昂贵且产量低的ECMO套包，能否采用检测灭菌过程中放置的 生物指示剂（BI）的结果来直接放行产品，从而规避无菌检验的成本、时间和对产品的损耗？这个问题牵涉到法规符合性、科学性和风险控制，需要我们仔细梳理相关的法规要求和实际操作。

第一步：明确法规对无菌放行的基本要求

在医疗器械领域，特别是无菌医疗器械，产品放行的规则不是企业可以随意决定的，必须严格遵循国家法规和强制性标准。

1.《医疗器械生产质量管理规范》及其相关附录（如《附录 无菌医疗器械》、《附录 植入性医疗器械》）是基本要求。其中明确规定：企业应按照产品技术要求中确定的无菌检验项目和无菌检验方法开展无菌检验工作。这意味着，如果你的产品技术要求中规定了无菌检验是放行的必检项目，那么你就必须执行，并且要使用规定的方法。这是放行产品的法定基础。

2.产品技术要求是医疗器械注册时提交的核心文件，由监管部门批准。如果其中包含了无菌检验的要求，那么企业就必须执行。没有经过无菌检验或者检验不合格的产品，法规上是不允许放行的。

第二步：理解生物指示剂的作用与局限

生物指示剂（BI）是一种含有已知数量、高耐受性（通常对特定灭菌方式）的微生物（如枯草杆菌黑色变种芽孢）的装置。它在灭菌过程确认和常规监控中扮演着至关重要的角色，但它的主要功能并非直接用于产品放行。

1.BI的核心价值在于过程监控与验证：

（1）在灭菌工艺开发和确认（Validation）阶段：BI用于挑战灭菌设备，证明在最难灭菌位置和最差工况下，灭菌工艺能有效杀灭微生物，达到无菌保证水平（SAL）。

（2）在常规灭菌（Routine）运行中：BI随产品一起灭菌，用于监测该次灭菌循环是否达到了预设的关键参数（如时间、温度、湿度、气体浓度）和性能指标（杀灭BI上的微生物）。它能及时发现灭菌设备的异常或装载方式的偏差。

（3）它放置的位置很关键：通常放在灭菌舱内最难灭菌的位置（如管腔内部、大包装中心），作为灭菌效果的直接指标。

2.BI检测为何不能简单等同于产品无菌？

（1）代表性差异：BI上使用的是标准化的、高耐受性的菌种。虽然经过科学选择，但它不能完全代表产品上天然存在的、种类和抗性各异的实际微生物污染（生物负载 Bioburden）。实际产品的生物负载种类、数量和分布可能更复杂。

（2）位置差异：BI被放置在预设的“最难点”，但产品的不同部位、不同组件（尤其是ECMO套包这种结构复杂的产品）的灭菌效果可能存在差异。BI的结果不能绝对保证产品每一个角落都达到了无菌状态。

（3）法规定位：如前所述，法规明确要求放行需依据产品的无菌检验结果。BI检测结果主要用于评价灭菌过程本身的适宜性，而非直接证明该批产品的无菌性。 强制性标准GB 18279-2000（及其后续版本）也指出，产品放行需审核物理参数（过程参数）和生物指示物培养结果，由此评价灭菌过程的适宜性，但并未说BI阴性结果即可直接放行产品。

3.两种方法的对比：

第三步：聚焦关键限制——委托灭菌的特殊要求

对于ECMO套包这类大型复杂器械，企业自建满足要求的灭菌设施（尤其是EO灭菌）往往成本极高、难度极大，因此委托具有资质的第三方灭菌公司进行灭菌是非常普遍的做法。而法规对于委托灭菌情况下的无菌放行，有极其明确且严格的规定。

1.《北京市医疗器械灭菌工艺检查要点指南（2023版）》中明确指出：产品如采用委托灭菌方式，不可采用生物指示剂放行方式，应通过产品无菌检测进行无菌项目的放行。这条规定直接、清晰地回答了我们的核心问题：对于委托灭菌的产品（包括ECMO套包），绝对不允许仅凭BI检测结果（无论是委托方还是受托方做的）来放行产品。无菌放行的唯一法定依据是产品本身的无菌检验结果。

2.为什么委托灭菌对此要求更严？这主要是基于责任主体和风险控制的考虑：

（1）责任主体：委托方（即医疗器械生产企业）是产品质量和安全的第一责任人。即使灭菌过程外包，确保最终产品无菌的责任仍在委托方。

（2）过程控制风险：委托方对受托方的灭菌过程细节（如装载方式、设备实时状态、BI放置位置等）的监控和掌握程度，必然不如自建灭菌设施那样直接和全面。仅依赖受托方提供的BI结果（即使合格）放行，委托方承担的风险过大。

（3）法规符合性：如前所述，《医疗器械生产质量管理规范》要求企业按产品技术要求执行无菌检验。委托灭菌不能免除委托方进行法定检验的责任。

第四步：面对现实挑战的可行路径

既然法规要求明确，对于ECMO套包这类产品，如何在满足法规要求的前提下，应对无菌检验带来的成本高（破坏昂贵产品）、时间长（影响上市速度）、单批产量低（可检样品少）的挑战呢？以下是一些需要重点考虑和实施的策略：

1.优化灭菌工艺确认（Validation）：这是基础中的基础。在工艺确认阶段，必须进行最严苛的挑战，使用最大负载、最难灭菌的产品位置（内部管腔、大包装中心）放置BI，并叠加最差生物负载（基于历史数据的高水平），确保灭菌工艺能达到SAL 10^-6的要求。强大的工艺确认是后续过程控制和参数放行（Parametric Release，见下）的前提。

2.强化灭菌过程控制与监控：

（1）确保每次灭菌循环的物理参数（温度、压力、湿度、气体浓度、时间等）必须严格符合经过确认的工艺参数范围。实时监控和记录这些参数至关重要。

（2）每次灭菌循环都必须按规定在预设的最难点放置BI，并进行培养监测。BI结果阴性是过程受控的重要证据。虽然不能用于产品放行，但它是重要的过程质量监控指标。一旦BI阳性，必须启动偏差调查，该批次产品必须隔离并拒放。

3.严格控制生物负载（Bioburden）：

（1）建立严格的生物负载监控程序。定期、按代表性取样计划测试灭菌前产品的生物负载水平（菌落总数）和抗力（如BI挑战测试）。

（2）目标是使生物负载稳定且处于低水平。这不仅降低灭菌难度，提高无菌保证度，也是实施参数放行的重要条件之一。通过环境控制、人员操作、清洁消毒、物料控制等环节严格控制产品灭菌前的初始污染菌。

4.探索参数放行（Parametric Release）：

（1）概念：参数放行是指在严格满足特定条件下，可以依据对灭菌过程物理参数的实时监控结果（证明其完全符合已验证的工艺参数范围）来放行产品，而无需等待该批次产品的无菌检验结果。这是一种基于高度信心和严格控制的替代性放行方式。

（2）法规门槛极高：参数放行不是企业想用就能用的。它需要：

a.极其完善且成功的灭菌工艺确认（包含最差条件的挑战）。

b.强大的、经过验证的灭菌过程物理参数监控系统（实时、准确、可靠）。

c.稳定、低水平且受控的生物负载历史数据和持续监控程序。

d.完善的设备维护、校准体系。

e.严格的质量管理体系支撑。

f.最重要的是，必须获得监管部门的明确批准。企业需要提交详尽的验证资料和申请，证明其满足参数放行的所有严苛条件，并获得药监部门的书面许可后，方可实施。 (注：当前国内参数放行主要应用于部分药品和少数特定医疗器械，门槛非常高)。

（3）现状：对于大多数医疗器械企业，尤其是委托灭菌的情况，实现并获得批准参数放行难度极大。目前，无菌检验仍然是主流的、法规明确要求的放行方式。对于ECMO套包，短期内更现实的还是做好前述1-3点，并严格执行无菌检验。

5.科学规划无菌检验抽样：

（1）在满足法规（如药典无菌检查法要求）和标准的前提下，结合产品风险、批次大小（即使很小）、历史质量数据，科学制定代表性抽样方案。目标是既能有效监控风险，又能尽量减少破坏性损耗。

（2）确保无菌检验操作严格按照标准（如《中国药典》无菌检查法）执行，避免假阴性或假阳性结果。

总结核心观点

回到我们最初的问题：ECMO体外循环套包体积大、成本高、单批产量低，对于无菌项目，是否可以通过检测生物指示剂的方式放行产品？

根据当前中国明确的法规要求，特别是结合北京市药品监督管理局发布的最新指南，答案是否定的。依据《医疗器械生产质量管理规范》相关附录的要求，企业应按照产品技术要求中确定的无菌检验项目和无菌检验方法开展无菌检验工作。依据《北京市医疗器械灭菌工艺检查要点指南（2023版）》，产品如采用委托灭菌方式，不可采用生物指示剂放行方式，应通过产品无菌检测进行无菌项目的放行。生物指示剂（BI）在灭菌过程中扮演着过程监控和验证的关键角色，是评价灭菌过程适宜性的重要工具，但它不能替代法规要求的、针对产品本身进行的无菌检验作为最终放行的依据。这是基于科学的风险评估和法规责任的明确划分。

面对ECMO套包无菌检验的实际困难（破坏成本高、时间长、批次小），企业需要着力于强化灭菌工艺确认、严格过程参数监控与BI监控、有效控制生物负载水平，并可在条件极其成熟且获得监管部门批准的前提下，探索高门槛的参数放行路径。但在当前法规框架下，严格执行产品无菌检验，仍是确保ECMO这类高风险无菌医疗器械安全有效上市、履行企业主体责任的不可规避的核心要求。企业在进行相关决策时，务必以现行有效的法规为准绳，进行细致的评估和讨论。