什么时候可以开始关闭临床中心?关闭中心需要做哪些事情?从哪里着手?
临床试验从筛选到立项、启动、入组和中心关闭是一个完整的闭环,什么时候可以开始关闭中心?关闭中心需要做哪些事情?从哪里着手?今天我们就来谈一谈临床试验关中心阶段的那
来源:医疗器械注册代办 发布日期:2025-08-08 阅读量:次
在医疗器械生产过程中,工艺用水扮演着至关重要的角色,它直接参与产品的清洗、配制、灭菌甚至作为产品组成部分。其中,注射用水因其极高的纯度要求(无菌、无热原)成为许多无菌、植入类医疗器械生产的关键要素。对于注射用水,很多中小规模或某些特定产品线的企业常常面临一个现实问题:当生产所需的注射用水用量不大时,是斥巨资自建一套复杂的制水系统划算,还是直接外购更经济可行?这个问题牵涉到法规符合性、质量控制、成本效益等多方面因素,本文谈谈医疗器械生产企业遇到注射用水用量少的情况,到底能不能外购,怎么外购才合规。
答案是明确的:可以外购,但必须严格满足法规规定的条件和要求。这不是企业想当然的决定,而是有明确的法规依据支撑。
国家药品监督管理局发布的《医疗器械工艺用水质量管理指南》(以下简称《指南》)是指导企业用水管理的核心文件。该指南明确指出:“当注射用水、灭菌注射用水用量不大时,生产企业可采购注射用水、灭菌注射用水” 。这里的“用量不大”是一个关键判断点,需要企业结合自身的实际生产情况(产品特性、生产批次、单批用量、年总用量等)进行科学评估,并形成书面的分析报告 。
这份分析报告是证明企业选择外购合理性的重要依据。它需要清晰地论证:基于当前和可预见的未来生产规模,自建注射用水制水系统(包括设备投入、验证、维护、监测、场地、能耗等成本)在经济性和效率上显著不如合规外购,且外购能满足产品质量和生产需求 。需要注意的是,法规对于纯化水的要求是不同的,《指南》明确要求“应当自行配置纯化水制水系统,纯化水不得外购” 。所以,外购只针对注射用水和灭菌注射用水,并且只适用于用量不大的场景。
法规允许外购,绝不意味着可以随便找个供应商买几桶水就完事了。恰恰相反,外购注射用水引入了供应链风险,因此对供方的管理和采购过程的质量控制提出了更高、更细致的要求。这个过程需要企业像管理自己的关键物料供应商一样严格管理注射用水供应商。
这是外购注射用水合规性的基石。企业必须对供应商进行全面的审核和评估,其要求应参照《医疗器械生产企业供应商审核指南》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第1号)执行 。审核的核心要点包括:
1. 供方资质:供应商必须是合法合规的企业,具备相应的生产经营资质。重点检查其营业执照、药品生产许可证(如果供应商是药品生产企业,因其通常具备生产注射用水的资质和能力)或相关证明其有能力生产符合药典标准注射用水的文件 。对于非药品生产企业,其“工艺用水资质”(即证明其生产条件和能力符合注射用水要求的证据)尤为重要 。
2. 水质证明文件:这是评估水质是否符合要求的最直接证据。必须重点检查供应商提供的:
(1)水质检验报告:每批次注射用水的出厂检验报告,必须符合《中华人民共和国药典》(现行版)对于注射用水的全部要求 。尤其要关注微生物限度和细菌内毒素这两个关键项目。
(2)验证报告:供应商对其注射用水生产系统(包括制备、储存、分配)的验证报告(如DQ, IQ, OQ, PQ),证明其系统能持续稳定地生产出符合质量标准的注射用水 。了解其系统的材质(如是否316L不锈钢)、消毒方式(如纯蒸汽灭菌)、监测措施等也很重要。
3. 运送载体要求:明确供应商使用的运输容器(桶、罐等)的材质(必须无毒、耐腐蚀、易清洁消毒,如特定级别的316L不锈钢或经证明相容的惰性材料)、清洁消毒方法和验证报告、容器的密封性保证措施。材质必须能确保在运输过程中不对注射用水造成污染、溶出或吸附 。
4. 储存条件与时限:明确供应商对注射用水储存条件的保证(如是否在高温(如70℃以上)循环保温或低温(如4℃以下)储存)以及在此条件下经过验证的、确保水质稳定的最长储存时间 。同时,企业自身在接收后,也必须严格按照供应商验证的条件储存,并在其规定的有效期内使用完毕。
5. 运输过程控制:了解供应商的运输方式、运输时间控制、运输过程中的温度监控措施(如需冷链运输时)、防止剧烈震荡的措施等,确保运输环节不影响水质。
企业应制定详细的供应商审核规程和标准,形成书面的供应商审核报告和质量协议,明确双方责任(特别是水质保证、运输保证、文件提供、问题追溯等),并建立合格的供应商名录 。这个审核不是一次性的,应定期进行复审。
供应商选好了,水也运到了厂里,接下来就是企业内部的管理了,这同样丝毫不能马虎。
1. 接收检查:每批次外购注射用水到货时,必须进行严格的接收检查。核对送货单信息(品名、批号、数量、供应商)、检查容器外观(密封性、清洁状况、标识清晰度)、检查运输过程中的温度监控记录(如适用)。检查供应商提供的该批次水的检验报告是否齐全且符合要求 。
2. 取样与检验/放行:虽然水是外购的,但企业作为医疗器械产品的生产者,必须承担最终的产品质量责任。因此,企业必须具备对注射用水关键项目(特别是微生物限度和细菌内毒素)的检测能力,并必须自行完成检测,不得委托检测。应建立明确的取样规程(取样点、取样量、取样方法、防止污染措施)和检验规程(检验项目、方法、标准)。只有经过企业自身检验合格(或审核供应商报告并确认其运输储存符合要求后,结合必要的确认性检验)并放行后,该批次注射用水才能用于生产 。需要强调的是,日常的工艺用水监测项目必须由本企业独立完成,这是法规的硬性要求 。
3. 储存管理:严格按照供应商验证并在质量协议中明确的储存条件(温度、环境)储存外购的注射用水。储存区域应清洁、标识清晰。必须严格遵守经过验证的储存时间(即接收后的有效使用期限),超期的水必须废弃处理,严禁使用 。
4. 传递与使用:注射用水从储存区传递到洁净区(室)内的使用点,这个过程必须严格控制,防止污染。应制定详细的传递规程(包括传递容器、传递路径、清洁消毒方法、传递时间控制等),并确保有效执行。在洁净区内使用时,也要注意防止二次污染 。使用点应有明确标识。
外购注射用水的质量管理是一个动态持续的过程。
1. 质量监测:除了批批检验放行,企业还应结合生产实际,制定工艺用水(包括外购注射用水)的日常监测计划,定期对储存水、使用点水进行关键项目(如电导率、TOC、微生物、内毒素)的监测,监控其质量稳定性和趋势 。频率应基于风险评估确定,但通常高于纯化水 。
2. 定期质量分析:企业应结合实际生产需要,定期(如每年)对工艺用水的质量(包括所有外购批次的质量数据、检验结果、使用情况、异常情况处理)进行汇总分析,编写书面的工艺用水质量分析报告,评估当前管理策略(包括外购)的有效性,并提出改进措施 。这些报告和相关记录(采购记录、检验记录、放行记录、使用记录、监测记录、供应商审核记录、质量协议等)都必须妥善保存,作为质量体系的重要证据 。
前面反复强调了“用量不大”是外购的前提条件。那么,当企业生产规模扩大,注射用水用量变得较大时,法规的要求就变了。
《医疗器械工艺用水质量管理指南》明确指出:“当生产过程中注射用水用量较大时应当配备相应的制水设备,有防止污染的措施,并通过管道输送至洁净室(区)的用水点” 。这意味着,企业必须投资建立自己的注射用水制备系统(通常是蒸馏法或经过验证可生产出符合注射用水标准用水的其他方法如超滤法)。
这个系统需要:
1.经过严格验证(DQ, IQ, OQ, PQ):证明其能持续稳定生产出符合药典标准的注射用水 。
2.材质安全:与注射用水接触的所有部件(储罐、管道、阀门等)必须采用316L不锈钢等无毒、耐腐蚀、不脱落、易清洁消毒的材料,内表面需电解抛光至光滑(Ra ≤ 0.6μm)以降低微生物滋生风险 。
3.设计合理:管道设计应避免死角盲端,安装坡度利于排空,采用循环回路设计,维持湍流状态和适当的流速(通常>1m/s),并能在高温(如70-80℃)下循环以抑制微生物生长 。
4.有效消毒:系统需配备可靠的消毒/灭菌措施(如纯蒸汽灭菌、过热水灭菌),并经过验证 。
5.在线监测与控制系统:对关键参数(如温度、压力、流量、电导率、TOC)进行在线监测和控制,确保系统运行正常和水质稳定 。
6.管道输送:通过经过验证的、封闭的管道系统直接将注射用水输送到洁净区(区)内的各个用水点,最大程度减少中间污染环节 。
7.持续维护与监测:制定并执行严格的维护保养计划和周期性回顾验证计划,进行日常监测和定期全面检测 。
对于医疗器械生产企业而言,当注射用水用量较少时,法规是允许外购的,这为中小规模企业或特定产品线提供了一种可行的解决方案。依据《医疗器械工艺用水质量管理指南》,企业应制定工艺用水分析报告,当注射用水、灭菌注射用水用量不大时,生产企业可采购注射用水、灭菌注射用水,并对采购用水是否能够满足产品本身、生产模式和生产规模的要求进行评价。对于采购注射用水或灭菌注射用水的情形,对供方管理可参照《医疗器械生产企业供应商审核指南》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第1号)有关要求,应当重点检查供方的资质、工艺用水资质(如有)、水质检验报告和/或验证报告、明确运送载体材质、工艺用水的储存条件、储存时间等要求。当生产过程中注射用水用量较大时应当配备相应的制水设备,有防止污染的措施,并通过管道输送至洁净室(区)的用水点。
选择外购绝不意味着降低要求或减少责任。企业必须建立比自产更严格的供应商管理体系(参照供应商审核指南),确保供应商具备可靠的资质和能力,提供符合药典标准的注射用水;必须明确并控制好运送载体材质、储存条件和储存时间等关键要素,并在接收后进行严格的检验放行(关键项目必须本企业自检);必须制定完善的传递和使用规程,并在日常进行持续监测和定期质量分析。只有当企业能有效管理外购带来的供应链风险,确保每一滴外购注射用水都符合生产要求时,这种选择才是合规且可行的。而当用量增长到一定程度,投资建立自有的、经过验证的、管道化输送的制水系统,则是法规的强制要求,也是保障大规模生产下产品质量稳定性的必然选择
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