制定参考区间建立方案时，是否需要考虑对参考个体进行分组？

聊聊制定参考区间建立方案时，是否需要考虑对参考个体进行分组？的事，在体外诊断试剂研发和注册里，可是个挺关键的基础问题。参考区间说白了，就是咱们判断检测结果正常与否的那把“尺子”。这把“尺子”准不准、好不好用，直接关系到医生看病、病人治疗。所以，在制定建立方案时，怎么选人、怎么分组，真得好好琢磨。

制定参考个体的分组标准

答案是明确的：需要分组。这一点啊，是咱们行业里的共识，也是有根有据的要求。为啥非得分组呢？你想啊，人和人之间差别可大了去了。不同年龄的人（比如小孩、成年人、老人），身体指标能一样吗？男性和女性在很多生理指标上也有明显差异吧？还有像血型、种族、甚至生活习惯（比如抽烟不抽烟、运动量大小）、女性的生理周期阶段、怀孕的不同时期、住在不同地方的人等等，这些因素都可能实实在在地影响到某些检测项目的水平。

比如查性激素，不区分男女性别或者女性月经周期的不同阶段，那参考区间肯定乱套了。再比如查骨代谢标志物，绝经前后的女性数值差别就挺大。还有像查生长发育相关的指标，小孩和大人放一块儿肯定不合适。

这可不是咱们瞎琢磨出来的。《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》（国家药监局器审中心发布的重要文件）就写得清清楚楚：“根据所筛选参考个体的特征，考虑其是否对临床决策具有意义等情况，对其进行分组。”你看，法规指导原则都强调了分组的重要性，而且是基于“对临床决策是否有意义”这个核心点。说白了，分组就是为了让咱们这把“尺子”更精细、更贴合实际人群特点，让医生用起来更准确、诊断更靠谱。

那具体怎么分组呢？这活儿得靠研究者（也就是咱们研发注册团队）动脑筋了。研究者应根据检测项目的不同，合理设计分组条件。没有一刀切的标准。咱们得深入研究这个检测项目本身的特性，看看它在不同人群里变化的规律。前面提到的那些因素——年龄、性别、血型、种族、昼夜节律、饮食、吸烟、运动、月经周期、妊娠阶段、采样时间、地理位置、职业等等——都是“潜在的分组条件”。 关键是要看哪个或哪几个因素，对咱们测的这个指标影响最大、最能区分出不同的人群特征，并且这种区分对医生判断病情确实有帮助（也就是具有临床意义）。

分组不是目的，目的是为了让参考区间真正反映目标人群的健康状态，让临床诊断更精准。分组不合理，要么把不同的人群混在一起，导致参考区间范围太宽，掩盖了异常值；要么把本来可以合并的人群硬拆开，增加了不必要的复杂性和样本量需求。

参考个体的选择与分组实践

知道了要分组，接下来就是具体怎么选人、怎么操作了。选参考个体，也就是找那些能代表“健康”状态的人来参加研究，这本身就有讲究。指导原则要求得很细：得按照明确的标准，用直接抽样的方式选人。选出来的人呢，要尽量接近咱们这个检测项目未来实际会用的患者人群的组成。

比如说，如果这个检测项目是面向全人群的，那选参考个体的时候，就得尽量覆盖各个年龄段（不能光选青壮年，老人小孩也得有），男女比例要差不多（当然，如果是性别特异性的项目另说），地域选择也得有代表性，不能全从一个城市或一个村儿里找。总的目标是让参考个体的分布特征，尽量接近咱们国家或目标区域社区人群的真实分布。

怎么保证选到合格的人呢？这就得靠精心设计的纳入和排除标准了。注册申请人（也就是咱们）得根据产品的特点，定下明确的规矩：什么样的人算“健康”可以入选（纳入标准），什么样的人因为有某些因素（比如有相关疾病、正在吃药、生活习惯太特殊等）可能影响结果，需要排除掉（排除标准）。 这些标准可不是拍脑袋定的，得基于对这个检测项目可能受哪些生理或病理因素影响的充分评估。

实际操作起来，光靠一个地方找可能不够有代表性。所以指导原则也建议了，最好能通过“多中心招募”的形式来找人。 意思就是联合不同地区、不同层级的医院或者体检中心一起来招募合适的参考个体。这样招来的人，地域分布更广、背景更多样，最终建立起来的参考区间才更“稳当”，适用性更强。

选好了人，确定了分组条件（比如按年龄分几组，按性别分），在正式采血（或采集其他样本）之前，准备工作也得做足。指导原则里专门提到了“参考个体准备”。 比如，抽血前是不是空腹？长期节食会不会有影响？喝咖啡、喝酒、抽烟，甚至吃维生素C，会不会干扰检测结果？这些都得提前跟参考个体说清楚，让他们按照要求做好准备，这样才能最大程度减少分析前因素带来的误差，保证测出来的数值能真实反映他们的生理状态。

数据收集与分析中的分组考量

样本采集回来，检测做完了，拿到了一大堆数据，这时分组的重要性又体现出来了。数据分析不是简单地把所有数据混在一起算个范围就完事了。咱们得先看看，之前计划的分组（比如按性别、按年龄段），在数据上是不是真的体现出了差异？这种差异有没有统计学意义？是不是大到足以支持我们分开计算参考区间？

指导原则对“数据分组”有专门的统计分析要求。 不是说你想分就能分，或者不想分就不分。得用统计方法来检验。比如，如果数据看起来比较“正态”（符合钟形曲线分布），常用的方法是做 Z 检验。简单说，就是比较不同组之间平均值的差异程度，看看这个差异是不是大到不太可能是偶然发生的（也就是有统计学显著性）。

Z 检验有个判断的公式和标准值（Z*）。计算出来的 Z 值如果超过了 Z*，那就说明组间差异足够显著，支持分组；如果没超过，可能就不需要分组或者可以合并。 这个过程需要专业的生物统计人员参与，选择合适的检验方法，确保分组决策不是凭感觉，而是有数据支撑的。

另外，在分析过程中，还得留意有没有“离群值”，也就是那些特别高或者特别低的点。 如果发现离群值，得仔细找原因。如果是检测过程出了问题（比如操作失误、样本搞错了），那可以把它剔除。如果找不到明确原因，这个点就不能随便扔掉，得保留在数据里参与计算。 这也体现了科学研究的严谨性。

最终，根据分组后的数据（如果需要分组的话），选择合适的统计方法（比如参数法或非参数法），才能计算出每组对应的、可靠的参考区间上下限。

总结

所以啊，回到咱们开头的问题：制定参考区间建立方案时，是否需要考虑对参考个体进行分组？答案是肯定的：需要。这事儿不是可有可无，而是确保参考区间科学、准确、具有临床实用价值的关键步骤。咱们的依据很明确，就是国家药监局器审中心发布的《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》。 根据所筛选参考个体的特征，考虑其是否对临床决策具有意义等情况，对其进行分组。 具体怎么分？研究者应根据检测项目的不同，合理设计分组条件。潜在的分组因素包括年龄、性别、生理周期等众多可能影响检测结果的变量。整个流程，从参考人群的规划、个体的筛选与准备，到数据收集、统计分析和最终确定分组区间，都必须严谨规范，目的就是为临床提供一把精准可靠的“健康标尺”。