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镁检测试剂注册审查指导原则(2024年第19号)

发布日期:2024-05-27 阅读量:

附件:镁检测试剂注册审查指导原则(2024年第19号).doc

镁检测试剂注册审查指导原则

本指导原则旨在为医疗器械注册申请人进行镁检测试剂的注册申报提供技术指导,同时也为医疗器械技术审评部门提供技术参考。

本指导原则是对镁检测试剂注册申报资料的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如注册申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容,可自行补充。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件,不涉及行政审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足相关法规要求的其他方法,亦可采用,但需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于基于分光光度法为基本原理,对人血清、血浆、尿液等样本中的镁进行定量检测的试剂,如二甲苯胺蓝法、甲基麝香草酚蓝法、钙镁试剂法等。对基于其他方法学的试剂,申请人可以根据产品特性,对适用部分参照本指导原则进行评价并补充其他的评价资料。

本指导原则不适用于单独申请注册的镁校准品和镁质控品。

二、注册审查要点

(一)监管信息

1.产品名称

产品名称一般由三部分组成。第一部分:被测物名称为镁;第二部分:用途,如测定试剂或检测试剂;第三部分:方法或者原理,如二甲苯胺蓝法等。

2.分类依据

根据《体外诊断试剂分类子目录》,镁检测试剂管理类别为Ⅱ类,分类编码为6840。

(二)综述资料

综述资料主要包括产品概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史、其他需说明的内容等。

1.产品概述

应当描述镁检测试剂名称及其确定依据;该产品管理类别为Ⅱ类,分类编码为6840;描述申报产品预期用途;描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节(如适用),如:申报产品的历史概述、历次提交的信息,与其他经批准上市产品的关系等。

2.产品描述

2.1产品综述

应提供产品所采用的技术原理,产品组成,原材料的来源及制备方法,主要生产工艺,检验方法(至少包括反应体系参数、操作步骤等),如有组合注册的质控品,应提供质控品的制备方法及赋值情况,如有组合注册的校准品,应提供校准品的制备方法及溯源情况。应提供产品主要研究结果的总结和评价,包括分析性能评估、参考区间、稳定性以及临床评价等。提供不同包装规格之间的差异描述。提供产品中使用的生物材料或衍生物(如适用),包括生物学来源(如人、动物、病原体、重组或发酵产物)和组织来源(如血液)。人源性材料须对有关传染病(HIV、HBV、HCV等)病原体检测予以说明;其他动物源及微生物来源的材料,应当说明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的,并提供相关的文件。

2.2包装描述

有关产品包装的信息,包括包装形状和材料。

2.3研发历程

阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品,应当提供同类产品和/或前代产品的信息,并说明选择其作为研发参考的原因。

2.4与同类和/或前代产品的比较

应列表比较申报产品与同类产品和/或前代产品在技术原理、预期用途、使用方法、性能指标、临床应用情况等方面的异同。

3.预期用途

预期用途:用于体外定量检测人体样本(血清、血浆、尿液等)中镁的含量。

应提供该产品适用仪器、使用方法、样本采集及保存装置和/或添加剂(如抗凝剂)等信息。

临床适应证:镁离子生物学特征、功能与代谢途径的详细介绍及与临床适应证的关系,临床或实验室诊断方法等。

适用人群:目标患者/人群的信息,对于适用人群包含亚群、儿童或新生儿的情况,应进行明确。

预期使用者:专业。

4.申报产品上市历史(如适用)

5.其他需说明的内容

除申报产品外,检测系统的其他组成部分,包括但不限于:样本处理用试剂、适用仪器、独立软件等基本信息,及其在检测中发挥的作用,必要时应提交相应的说明书。

对于已获得批准的检测系统的其他组成部分,应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。

(三)非临床评价资料

1.产品风险管理资料

风险管理资料应符合GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。申请人应考虑产品全生命周期中的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面进行风险分析。申请人应针对镁检测试剂自身特点制定风险的可接受标准,确保产品满足临床需求。

申请人应当提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定、综合评价产品风险可接受程度的风险管理资料。

2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单

说明产品符合《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法,以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求,应当说明理由。申请人可参考《<医疗器械安全和性能基本原则>符合性技术指南》进行撰写。

3.产品技术要求及检验报告

产品技术要求应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关规定进行编写。申请人应结合产品具体适用的指导原则或相关国家标准、行业标准以及镁检测试剂的特点,制定各项性能指标和检验方法,确保安全有效。

3.1适用的产品标准

产品应当符合适用的强制性标准。对于强制性行业标准,若申报产品结构特征、技术原理、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致,申请人应当提出不适用强制性标准的说明,并提供经验证的证明性资料。

3.2.产品技术要求

镁检测试剂作为定量检测试剂主要包括以下性能指标:外观、装量、准确度/正确度、线性、精密度、试剂空白、分析灵敏度等。如有组合注册的校准品,校准品主要包括以下性能指标:外观、装量(液体适用)、水分含量(干粉适用)、均匀性等。如有组合注册的质控品,质控品主要包括以下性能指标:外观、装量、可接受区间/值、均匀性等。具体产品的性能指标需结合方法学本身特性,确定其性能指标或者提供此指标不适用的说明。

产品的检验方法需根据技术性能指标设定,检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法;自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础,同时保证检验方法具有可操作性和可重现性,必要时可附相应图示进行说明。

3.3产品检验报告    

申请人应在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上,采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。镁试剂已有国家标准品,应当使用国家标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告:申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。如产品提交自检报告,还需按照《医疗器械注册自检管理规定》的要求提交相应资料。

4.分析性能研究

申请人应当在原材料和生产工艺经过选择和确认、质量管理体系得到有效控制并且保证产品质量稳定的基础上,原则上应采用多批产品进行产品的分析性能评估。

分析性能评估主要包括样本稳定性、适用的样本类型、校准品的量值溯源和质控品的赋值(如适用)、准确度/正确度、精密度、空白限、检出限及定量限、分析特异性、测量区间及可报告区间等项目的研究资料。建议申请人依据《定量检测体外诊断试剂分析性能评估指导原则》以及国内外有关体外诊断产品分析性能评估的文件开展研究。如申报产品适用不同的机型,需要提交在不同机型上进行评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格,需要对各包装规格进行分析或验证。如果试剂适用于多种样本类型,应采用合理方法评价每种样本类型的适用性。对具有可比性的样本类型,可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究;对于不具有可比性的样本类型,应对每种样本类型分别进行分析性能评估。

干扰研究部分,申请人应充分考虑常见的内源性干扰、外源性干扰和已有报道的干扰物质等对产品检测结果的影响。建议结合镁检测试剂适用样本类型、反应体系的具体特点研究潜在的干扰的物质。常见的干扰的物质包括但不限于以下物质,申请人可根据产品特点选择潜在的干扰物质进行验证。

镁检测试剂潜在的内源性干扰物质包括胆红素、甘油三酯、胆固醇、尿酸等;

镁检测试剂潜在的外源性干扰物质包括样本添加剂(抗凝剂或防腐剂)、维生素C、锌、钙、铜及常用药物及其代谢物等。

另外,对于适用本指导原则的产品,建议申请人结合方法学和反应体系的具体情况,对试剂空白、分析灵敏度也进行研究。

4.1试剂空白

试剂空白包括试剂空白吸光度与试剂空白吸光度变化率(如适用)。在特定温度、波长、光径条件下,记录测试启动时的吸光度(A1)或一段时间(t)后的吸光度(A2),A2测试结果即为试剂空白吸光度测定值;计算出吸光度变化值(|A2-A1|/t)(t为测量时间间隔)即为试剂空白吸光度变化率。

4.2分析灵敏度

用已知浓度的样本进行测试,记录在试剂(盒)规定参数下产生的吸光度改变。换算为n单位吸光度差值(ΔA)或吸光度变化(ΔA/min)即为本产品的分析灵敏度。

4.3干扰物质研究

申请人提交的分析性能资料应包括具体的研究项目、研究方案、可接受标准及依据、研究方法、所使用的样本、试剂、配套使用的校准品、质控品信息、试验数据、统计方法、研究结论等内容。

5.产品稳定性研究

一般应包含研究方案、研究报告和研究数据。

5.1实时稳定性(货架有效期)

提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件(如温度、湿度和光照)及有效期。

5.2使用稳定性

强碱性试剂(如钙镁试剂法、甲基麝香草酚蓝法等镁检测试剂)暴露于空气中易吸收二氧化碳,使pH下降, 对检测结果干扰明显,因此申请人应重点关注使用稳定性的研究,提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料,应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定性及冻融次数研究资料等,还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。

5.3运输稳定性

提交至少一批申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料,应说明产品正确运输的环境条件(如温度、湿度、光照和机械保护等)。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。

6.参考区间研究

申报人应根据《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》的要求建立或验证产品的参考区间。

申请人应明确参考区间确定的方法或依据、采用样本的来源与样本类型,纳入和排除标准、统计方法及结论。尽可能考虑样本来源年龄、性别等因素的多样性,以及地域的代表性。申请人应采用符合说明书声称要求的样本进行参考区间研究,并在研究报告中详细说明样本类型、储存方式等情况。

对于不具有可比性的样本类型,应分别对每种样本类型进行参考区间的评价。

目前已有国内公认的成年健康人群血清镁的参考区间,申请人需按《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》中的要求判断是否满足验证条件,如不能同时满足原则中所述条件,申请人需建立自己的参考区间。

7.其他资料

7.1产品的生产及自检记录。

7.2证明产品安全性、有效性的其他非临床研究资料。

(四)临床评价资料

1.申报产品用于镁代谢紊乱的辅助诊断时属于列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》的项目,申请人应按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。

2.如申请人申请的产品超出《免于临床试验体外诊断试剂目录》描述的范围,应按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》《医疗器械临床试验质量管理规范》的相关要求提交临床试验资料。

(五)产品说明书和标签样稿

产品说明书与标签样稿格式应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致,如某些内容引用自参考文献,则应以规范格式对此内容进行标注,并单独列明参考文献的相关信息。

以下内容仅对镁检测试剂说明书的重点内容进行详细说明。

1.【产品名称】

产品名称由三部分组成:被测物名称、用途、方法或原理。例如:镁测定试剂(二甲苯胺蓝法)。

产品的名称中不应当出现样本类型、定性/定量等内容。

2.【包装规格】

应注明可测试的样本数或装量,如××测试/盒、××人份/盒、××mL,除国际通用计量单位外,其余内容均应采用中文进行表述。如有货号,可增加货号信息。

3.【预期用途】

第一段明确试剂用于体外定量检测人血清、血浆、尿液等人体样本中镁的含量。第二段应详细说明预期用途。包括与预期用途相关的临床适应证及背景情况,说明相关的临床或实验室诊断方法等。

4.【检验原理】

详细说明检验原理、方法。书写应全面,翻译应准确。必要时可采用图示方法描述。例如:在碱性条件下,镁离子与二甲苯胺蓝形成重氮盐类紫红色复合物,在600nm波长处其吸光度与样本中镁含量成反比。反应方程式如下:

镁检测试剂注册审查指导原则(2024年第19号)(图1)

5.【主要组成成分】

应明确以下内容:试剂组分的名称、比例或浓度。多组分试剂盒应明确不同批号产品各组分是否可以互换;如含有校准品或质控品,除明确组成成分及生物学来源外,校准品还应明确其定值及溯源性,明确标准物质或参考物的编号,质控品应明确靶值及靶值范围。如靶值范围为批特异,可注明批特异,并在适当的位置标明,如附单独的靶值单。

需要但未提供的试剂。对于产品中不包含,但对该试验必需的试剂,应列出各组分的名称、生产商及其注册证号或备案号。

6.【储存条件及有效期】

应明确未开封的试剂储存条件及有效期,如试剂盒各组分的稳定性不一致,则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。试剂盒有效期应与各组分中最短有效期一致。明确开封后的机载稳定性和开瓶稳定期。干粉试剂应明确复溶稳定期。保存温度不应有模糊表述,如“常温”“室温”,应直接以℃为单位;对于可以冷冻的试剂应注明冻融次数限制。

增加“生产日期、使用期限或者失效日期见标签”的字样。

7.【适用仪器】

注明所适用的仪器类型及型号,应细化到具体厂家、型号。提供与仪器有关的信息以便用户正确选择使用。

8.【样本要求】

应明确以下几个方面:

8.1适用的样本类型。

8.2在样本收集过程中的特别注意事项。(1)由于红细胞中镁含量显著高于血清,因此样本的采集及处理应避免溶血。(2)样本类型为尿液样本时,如需预处理以避免磷酸镁铵沉淀时,需明确处理过程。(3)应用不含金属的容器采集尿液样本。

8.3为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。EDTA、枸橼酸钠、草酸盐等螯合剂能与镁形成络合物,阻碍显色复合物的生成,应避免使用。

8.4冷藏/冷冻样本检测前是否需要恢复室温,可冻融次数等。

9.【检验方法】

为保证试验的正确进行,详细说明试验操作的各个步骤:

9.1试剂配制:各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序。

9.2试验条件:如温度、每一步反应的时间、测定波长、试剂用量、样本用量、测定方法及注意的事项。

9.3校准程序:校准品的准备和使用,校准曲线的绘制方法,推荐的校准周期,以及何种情况须重新校准。

9.4质量控制程序:质控品的使用、质量控制方法、注意事项、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。

9.5试验结果的计算或读取,应明确结果的计算与读取方法。

10.【参考区间】

分别说明不同样本类型的参考区间,载明经研究确定的参考区间。此部分内容应包含参考区间确定的基本信息,包括:样本量、参考人群特征(如性别、年龄、种族等)和参考区间确定采用的统计学方法。

11.【检验结果的解释】

应根据其临床意义对可能出现的结果进行合理的解释。

说明在何种情况下需进行复测或确认试验(如需要)。如超出测量区间的样本需稀释,应注明稀释液、稀释方法、最大稀释比例等。

说明可能对试验结果产生影响的因素。

12.【检验方法的局限性】

说明该检验方法的局限性,如试剂盒的检测结果仅供临床参考,不能单独作为确诊或排除病例的依据,为达到诊断目的,此检测结果要与临床检查、病史和其他的检查结果结合使用。

13.【产品性能指标】

明确该产品的主要性能指标。

14.【注意事项】

注明必要的注意事项,如本品仅用于体外诊断等。

如该产品含有人源或动物源性物质,应给出具有潜在感染性的警告。

目前临床已有报道,一些检测项目对镁检测试剂存在干扰。申请人可在验证的基础上,对相关项目进行提示:如设置仪器检测顺序时应考虑到××项目的污染;在××系统进行检测时,需使用特殊清洗步骤,如××等。

15.【标识的解释】

如有图形或符号,请解释其代表的意义。

16.【参考文献】

注明引用参考文献,其书写应清楚、易查询且格式规范统一,符合相关标准要求。

17.【基本信息】

17.1 境内体外诊断试剂:

注册人与生产企业为同一企业的,按以下格式标注基本信息:注册人/生产企业名称,住所,联系方式,售后服务单位名称,联系方式,生产地址,生产许可证编号。

委托生产的按照以下格式标注基本信息:注册人名称、住所、联系方式、售后服务单位名称、联系方式、受托企业的名称、住所、生产地址、生产许可证编号。

17.2进口体外诊断试剂:

按照以下格式标注基本信息:注册人/生产企业名称、生产地址、联系方式、售后服务单位名称、联系方式、代理人的名称、住所、联系方式。

18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】

应当写明医疗器械注册证编号/产品技术要求编号。

19.【说明书核准及修改日期】

注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请,还应该同时注明说明书的修改日期。

(六)质量管理体系文件

申请人应当在申请注册时提交与产品研制、生产有关的质量管理体系相关资料。详述产品的生产过程,提供生产工艺流程图。明确镁检测试剂的产品反应及检测原理和过程,标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。

质量管理体系文件主要包括综述、生产制造信息、质量管理体系程序、管理职责程序、资源管理程序、产品实现程序、质量管理体系的测量、分析和改进程序、其他质量体系程序信息以及质量管理体系核查文件等。

三、参考文献

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监督管理总局.体外诊断试剂注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第48号[Z].

[3]国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[4]国家药品监督管理局.体外诊断试剂分类规则:国家药品监督管理局2021年第129号公告[Z].

[5]国家药品监督管理局.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单:国家药监局公告2021年第122号[Z].

[6]国家药品监督管理局.免于临床试验体外诊断试剂目录:国家药品监督管理局通告2021年第70号[Z].

[7]国家药品监督管理局.免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第74号[Z].

[8]国家药品监督管理局.体外诊断试剂临床试验技术指导原则:国家药监局通告2021年第72号[Z].

[9]国家药品监督管理局.关于发布体外诊断试剂主要原材料研究注册审查指导原则等12项注册审查指导原则的通告(体外诊断试剂说明书编写指导原则):国家药品监督管理局通告2024年第1号 [Z].

[10]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则:国家药监局器审中心通告2022年第32号[Z].

[11]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则:国家药监局器审中心通告2022年第36号[Z].

[12]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局公告2022年第8号[Z].

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