影响医疗器械临床试验成功的因素有哪些？

医疗器械临床试验从开始到结束的过程中，有很多地方会出现问题。一个产品能否顺利地完成所有的试验，并且得到可以被审评中心所接受的数据，就取决于每一个环节都要做好。把历年的注册申报中被发补、被退审、被要求补充或重做的案例拆开来分析，失败的原因都集中到方案的设计、研究中心的选择、招募和依从性的确定、数据的质量和监督以及法规的合规这四个方面上。这四个部分并不是独立存在的，方案的设计就决定了后面招募的难易程度，研究中心的能力决定了数据的质量上限，合规贯穿于整个过程之中。在各个板块中容易踩到的坑提前看清楚，比试验启动后到处救火要实在得多。

在方案设计阶段出现的问题最难以弥补

很多试验出现的问题并不是在执行过程中没有做好，而是方案本身就有缺陷。入选排除标准写的要么太宽了数据噪音很大，终点指标分不清是产品作用还是其他因素干扰；太小了没有足够的人员来参加试验，而且试验的时间也会延长。对照方式选择错误也很难受，应该用随机对照的方法走单组目标值，在审评的时候直接被要求补充对照数据，相当于整个试验白做了。主要终点指标定义不明确，例如提到提高患者的生活质量但是没有给出具体的量表以及评分标准，在进行统计的时候才发现在两组之间存在的差异无法用数量来衡量比较。

样本量的估计也经常受到质疑。有些企业在预算的基础上反向计算出样本量为30个就上报30个，统计老师一看检验效能只有不到60%，退回重新做。有的则是直接照搬同类产品的旧方案样本量，没有考虑到自己的产品的预期效应量较小、脱落率较高，做到一半就会发现不够，要么追加中心要么重新做。在方案设计阶段多花两个月请统计专家把关，要比执行到一半推翻重来要成本低很多。

另外容易被忽视的一个问题是随访的时间安排。一些植入类器械疗效评价需要很长的随访期才能观察到远期并发症或者失效模式，在方案中只设置了三个月的随访时间，在审查的时候会被要求延长至十二个月甚至更多。这并不是简单的发补就可以解决的问题，而是需要对整个批次的受试者进行重新随访，从而增加了大量的时间和人力成本。

研究中心或者研究者的选取错误，之后的问题就会接踵而至

选择中心的时候，并不是只有名气大的医院可以考虑。一些顶级三甲医院患者的数量很大，但是研究者根本没有时间去处理这些试验，CRC去了也找不到人签字，SAE报告拖了一个星期才上报。但是有些地市级医院的研究者很合作，患者的依从性也很好，因此数据的质量会比较高。选择中心的核心并不是牌子亮不亮，而是主要的研究者有没有时间、有没有意愿、团队里有没有专职CRC、机构办对临床试验的SOP熟不熟。

研究者临床经验也会直接影响到试验的成功与否。有些外科器械需要操作者达到一定的手术量才可入组，而中心却派了一个刚刚完成规培的新手来操作，结果手术时间过长、并发症也多发，在数据中出现了异常值。申办方在开始之前不进行研究者的资质审核以及能力评估，在执行过程中出现的问题再更换人员，时间、合规的风险都无法承受。

多中心试验又增加了协调上的问题。各个中心的操作不一样、评价的标准也不一样，在同一个终点指标上，在不同的中心得到的结果差别很大，统计的时候组间的异质性太大无法进行合并分析。这就需要在开始之前就进行一次研究者的培训，把操作细节和评价标准对齐起来，并不是发个方案PDF就算完成了培训。

招募以及依从性这两个方面会拖后腿

方案设计得再好，也招不来人来试，就推不动了。很多试验在开始之前没有做可行性研究，想当然地认为某种疾病比较常见就去报名了，而忽视了竞争试验分流、患者地理位置分散、随访频率过高等实际存在的问题。有些试验要求患者每隔两周就来一次随访，但是患者居住在外地，跑了几次之后就不来了了，脱落率上升，统计效力受到影响。

依从性差的原因之一就是受试者对于试验的理解不足。知情同意走过场，签了字患者也不知道自己需要配合些什么，该吃药不吃、该记录不记、该随访不来。这并不是患者的错误，而是沟通不到位造成的。在招募阶段要将试验流程说清楚，把随访负担如实告知，把交通补贴和误工补偿落实到位，这样可以降低脱落率。

另外一个深层次的原因就是患者的信任度。如果有对照分组的话，病人会担心自己被分到了对照组里，不能得到新的治疗方法，所以不愿意参加试验。此时研究者要花费时间来说明对照设计在科学研究中所必需的重要性，并且要保证对照组患者的权益，在确认无效的情况下可以转到试验组中去。信任能否建立起来，就决定了招聘的速度能不能提高。

数据质量、监查决定的结果能否过关

做完实验并不意味着可以使用数据了。源数据记录不全、CRF填写与病历不符、实验室检查报告缺失、SAE没有按照规定的时间上报等问题，在注册核查的时候很容易被发现。有些中心SDV的比例不足，监查员一个月只来一次，在发现问题之后已经错过了修正的时间窗口。有些EDC系统的权限管理很乱，录入人员和审核人员是一样的，这样就使得数据的完整性和准确性受到了质疑。

监查的频次、方式要与试验的风险相适应。高风险植入类医疗器械要进行更加密切的监控，并且对源数据进行更为严格的验证，而低风险体外诊断试剂则可以适当放宽要求。监查计划不可以套模板，要根据产品的风险等级来定制，否则要么浪费金钱，要么忽略风险。

数据清理的时间也很重要。有些申办方在数据库锁定之前就集中进行数据清理工作，结果发现大量的质疑需要回溯原始病历，研究者已经忘记了当时的具体情况，查询的结果模棱两可。比较好的方式就是滚动清理，在数据录入之后两周之内完成第一次质疑解决工作，不要积攒到最后。

合规是底线

临床试验是用人的身体来做的一种受到严格控制的行为。伦理委员会没有批准就开始进行入组、方案变更没有走修正案就直接执行、SAE瞒报漏报等等，并不是技术问题而是一起违规事故，轻则试验暂停重则企业受到处罚、主要研究者也被取消了资质。一些企业认为伦理批件之后再补就可以，但是在核查的时候被发现启动日期早于伦理批准日期，整个中心的数据全部作废。

人类遗传资源审批也常常被人忽视。涉及到基因检测、生物样本出境的试验，没有得到人遗办批件就开始采集样本，一旦被查项目直接叫停，相关样本销毁，申报时间线全部推倒重来。合规问题没有灰色地带，只有做与不做之分。

医疗器械临床试验的成功离不开方案设计扎实、中心选择准确、招募跟进及时、数据管理严格、合规不出现问题。这五个板块中任何一个出现问题都会影响到整个大局。企业在进行试验之前要将这五条逐条过一遍，把可以预见的风险提前堵上。在方案阶段多请一个统计专家，在执行阶段少一次发补；在开始之前多去一个中心实地考察一下，执行过程中少一些数据的问题；在招募的时候多花半个小时和患者解释清楚，后面的脱落就会少了。临床试验并不是靠某一个环节超常发挥就可以取得成功的，而是一切环节都不能出现纰漏。