医疗器械临床试验开展前有哪些手续？

医疗器械临床试验启动前的手续办理，表面是一张清单，其实是一条环环相扣的合规链条。近几年来审评尺度不断收紧，在退回的核查案例中，大部分问题都起源于在开始之前就存在的手续环节上，并不是在试验执行过程中出现的问题。花了上百万、两年多时间得出的数据由于程序错误而被整段删除，在行业内这样的事情并不少见。

临床前研究闭环就是整个工作建立的基础

很多企业的临床前研究理解为只交报告这一层面上，认为只要把性能验证、产品检验、风险分析这三份文件收集齐全并送审即可。审评老师要看的是这几份文件之间是否可以互相印证。产品检验报告中所列的检测项目是否包含了方案宣称的所有性能指标，风险管理工作报告里发现的风险点，在方案中有没有设置相应的监控指标，生物相容性评价是否支持了方案里所期望的接触方式、接触时间和接触程度。如果对应关系出现断层的话，那么方案所依据的科学前提就会受到质疑。

产品的成型状态确认也是一件很容易被忽视的事情。有些企业，在临床前研究还没有全部做完的时候，甚至产品的设计方案还在不断更新中，就急于开始临床试验，其理由是先跑起来后面再补。该种方式所面临的风险是，在试验过程中产品的设计发生变化时，前期入组受试者所用的器械版本与之后不再一致，从而导致整个数据集的同质性被破坏。重大设计变更可能会涉及到重新走伦理审查和备案变更，而这些过程所花费的时间远远大于当初节省下来的几个月。

机构筛选是对申请方判断能力的一种考验

机构备案系统中可以查询到全国所有的具有医疗器械临床试验资格的机构名单以及专业范围，但是名单上列出的机构并不一定能够完成你项目的任务。在筛选的时候真正的要评价的是三个方面：专业匹配度、研究者投入度、机构管理能力。专业匹配度是指该科室在目标适应症领域内的实际诊疗量以及学术地位，并不是以医院的整体排名来衡量的。研究者的投入程度要从主要的研究者手里是否有同时进行多个竞争试验的情况，是否有足够的精力和时间来分配给自己的项目。机构管理能力要考察的是机构办理临床试验的SOP执行情况以及是否有专职的质量控制人员，以往项目审核通过的比例又是多少呢？

多中心试验的协调难度要比单个研究中心高一个数量级。各个中心的操作习惯、评价标准、患者的群体特征等都会有所不同，如果不经过统一的培训来缩小这些差异，在数据统计的时候就会发现组间的异质性太大无法合并。有些企业在赶进度的情况下，启动会开得非常仓促，研究者的培训也是发放一个方案让大家都自己去看，结果执行起来各个中心各自为政，数据的质量也参差不齐。

文件体系质量的好坏影响着审批效率

临床试验方案是整个文件体系的核心，其他的所有的文件都围绕着这个方案来展开的。方案写得怎么样，直接关系到伦理审查以及省级备案能否一次性通过。样本量估算依据不足，检验效能达不到标准，主要终点指标定义不清从而不能进行量化对比，在伦理审查的时候，统计专家会直接把这些问题打回去。补一次方案再走一次伦理，少则一两个月，多则半年。

知情同意书也是容易出现问题的地方。有的企业在复制模板的时候，里面的内容过于泛泛，没有对具体的商品的风险与收益进行个性化的阐述。在伦理委员会审核的时候，他们会逐条核对知情同意书中所列的风险以及方案中所设的安全性监测计划是否一致。如果有不一致的地方，就只能修改方案或者修改知情同意书了，这样就会浪费很多时间。

伦理审查的时间窗口应该提前做好准备

伦理委员会会议的频率也因机构的不同而有所差异，有的机构每个月召开一次会议，有的则每季度才召开一次。如果没有事先了解目标机构的伦理会议排期，等到所有的材料都准备完毕之后才发现下一次会议要等到两个月以后，整个启动的时间线就被卡住了。第一次提交的材料被要求补充修改是常态，在实际的时间规划中，伦理审查环节至少要留出两到三轮修改和重新提交的空间。

在伦理批件上会有批准日期，该日期就是之后所有的时序链的锚点。第一例受试者知情同意书签署日期要晚于这个日期，否则整批数据作废。有些企业在赶进度的过程中，在伦理批件还没有正式下发的情况下就开始让研究者进行知情谈话，这样的做法在检查的时候一查一个准。

合同谈判很容易被人们忽视掉，它就是时间黑洞

临床试验合同的谈判时间一般都会比企业所期望的要长很多。费用结构、支付节点、损害赔偿方案、数据归属、知识产权条款、资料保存期限和地点等等，每一条都有可能成为双方争论的焦点。尤其是损害补偿方案，医院方一般会要求申办方对所有的与试验有关的损害负责，而申办方则希望限制在合理的范围内，这样的分歧有时需要谈上好几轮才能达成一致。

合同签订日期与伦理批件日期之间的时间顺序也应当予以考虑。按照规定伦理通过之后才可以签订合同，签订好合同之后才可以进行省级备案。企业在节省时间的情况下使合同和伦理同时进行，在检查的时候会发现合同的日期比伦理批文的日期要早，从逻辑上来说是不符合要求的。在实际操作中有些机构允许伦理批件通过之前就走合同审批流程，但是最后签署日期一定要晚于伦理批件日期，这一点不能马虎。

省级备案、特殊审批的节奏控制

省级备案本身的操作并不难，在系统里填好信息、上传材料就可以了。但是备案的时间节点有着严格的限制，在伦理通过和合同签订之后才可以进行备案。备案完成之后，系统会自动生成一个备案编号，该备案编号就是试验合法性的证明文件。备案完成后才可以进行第一个受试者知情同意及筛选工作，不能提前。

被列入需要做临床试验审批的第三类医疗器械目录的产品，在流程上又增加了一道。这样的产品要先获得国家药监局的临床试验批件，并且只能在三级甲等医院进行。审批周期一般会比省级备案的时间要长很多，企业在整个项目的规划中要为这个步骤留出足够的时间。一些企业没有认识到这个周期的重要性，从而使得后面的人才筛选、人员配置等工作都受到了影响。

近年来对人类遗传资源合规性的检查成为重点

涉及到人类遗传资源的临床试验，其合规要求十分明确。采集、检测和分析中国人的遗传物质，如果是为了取得上市许可而进行的合作国际临床试验并且不涉及材料出境，则需要向国家卫生健康委员会申请国际合作临床试验备案。如果是涉及到材料出口或者包含探索性研究的部分，则走的是国际科学研究合作行政许可程序，审批层级更高、周期更长。组长单位伦理通过之后就可以由申办方或者组长单位来申请备案，多中心项目不能拆分备案。

在这一环节出现问题的原因并不是企业不了解需要办理什么手续，而是对于涉及到人类遗传资源的判定标准把握不准。有些体外诊断试剂临床试验需要采集血样进行伴随诊断分析，企业在开始的时候并没有意识到这是涉及到人类遗传资源的问题，在试验已经进行到一定程度的时候才发现这个问题，并且被叫停了。在试验设计阶段就请专业人员来判断是否触碰到了人的遗合规要求，不能到实施的时候再补课。

最后的一个步骤

从备案完成到第一个患者入组之间，还有很多落地的工作要做，并且要逐一确认。研究者的培训不能流于形式，要保证每一个参与到操作中的研究者都明白方案的要求、掌握器械的操作方法、清楚不良事件的上报途径。试验器械的运输、储存条件应符合产品的规定，在收到货物之后要对包装的完整性以及标签的规范性进行检查。相关的仪器设备要经过校准并且处于有效的状态中，尤其是检测类的设备，如果校准过期就会直接使得该设备所产生出来的数据被质疑。CRC要正确地在系统中录入随访规则，以保证以后的随访提醒和实际操作是一致的。机构办要召开准备会，逐一核实物资到货情况以及科室对接的具体事项。

这些工作看上去都是事务性的，但是任何一个环节出现失误，在后面的执行过程中就会被放大。由于设备校准过期造成一批检测数据无效，CRC录入的随访规则错误导致受试者随访时间计算错误、脱落率上升。在开始之前多花一个星期把所有的细节都一一确认好，要比执行过程中发现的问题再去补救要有效很多。

医疗器械临床试验启动前的各项手续，从临床前研究闭环到机构筛选，从文件定稿到伦理审查，从合同签署到省级备案，从人遗合规到启动前准备，每一项都具有明确的法律法规依据以及时间上的逻辑关系。这四个步骤之间并不是简单的先后顺序，而是一环扣一环的关系，任何一个环节的时间差错都会传递到后面的每一个环节中去。做好启动前的各项准备工作，后面的工作才能有底气去执行，最后申报的时候才会有把握。