第二类医疗器械双水平无创呼吸机注册办理流程及步骤周期

双水平无创呼吸机被划分为第二类有源医疗器械，并且需要经过省级药监部门的审批和发放许可证才能使用，其分类代码为08-01-05，在没有生命支持功能的情况下只可以用来治疗睡眠呼吸暂停低通气综合症等病症的时候才可以按照第二类进行申报。该产品属于结构比较复杂的一种呼吸治疗仪器，涉及到气路压力调节、多种通气方式的选择以及各种安全警报系统的设置等等很多方面的工作内容，在企业自己去申请的过程中往往会花费大量的时间和精力来完善相关的技术文档、软件完整性以及临床效果的一致性证明等工作。接下来我会按照实际情况来进行详细的说明，并且把整个过程分成几个部分来讲解各个阶段所需要的时间长度以及造成整个周期长短不一的原因。

产品的定型以及注册单元的确定就是整个过程的第一步，也是后面检测和资料是否要重新做最重要的依据。在此之前要将整机的通气方式、吸入和呼出的压力范围、压力触发灵敏度、漏气补偿、各种故障报警阈值都固定下来，并且要确定好涡轮风机、压力传感器、主控电路板、湿化组件、面罩管路等主要部件的品牌型号，在此基础上还要把嵌入式的控制系统软件算法逻辑和版本更新规则都固化下来。该呼吸机的通气效果主要靠软硬件之间的配合来实现，一旦确定了之后再去改变气路结构、调整压力参数或者修改程序代码的话，之前所做的样机测试结果以及相关的技术文档都会无效。对于通气原理相同但是核心气路结构或控制软件不一样的型号来说，只需要在外壳和面板按键上稍作改动就可以合并申报；而如果两种型号之间存在明显的通气模式差别或者是压力调节区间的巨大差异，则需要分开单独申请注册，以免在受理的时候就被拒收并要求进行修改。

在定型样机确定之后就可以请有资质的第三方机构来做整个注册检验了，这个过程中的检测可以分成医用有源设备通用安全项目以及呼吸机特有的功能两个方面来进行。其中通用的安全标准包括GB9706.1医用电气设备的安全与电磁兼容性测试、高低温湿热环境下的耐久性试验、整机的绝缘防护实验、过载保护实验等等强制性的检测项目；而专项的功能测试才是通过的关键所在，在此过程中机构会对每一个细节进行逐一核查，比如双水平S/T/ST通气模式下输出稳定性的检查、压力精确度误差测量、长时间使用后的压力漂移程度确认、漏气补偿机制的有效性验证、噪声限制值测定、湿化装置温度控制可靠性的评估、高压低压断电报警功能是否正常运作等等；另外对于直接接触到人体面部和管道的部分还需要做生物相容性评价。大部分第一次送到第三方机构去检测的样机都会遇到长时间工作时的压力下降问题、漏气补偿方案不够完善或者报警触发点不合适等情况，这时就需要厂家回去对样机做一些调整后再来重新检测，整个过程大概要花掉三个月到四个月的时间来完成全部项目的检测，并且如果涉及到硬件修改或者参数再调的话还会多出一个半月左右的时间。

临床评价阶段以及可以豁免进行临床评价的雾化器不同，在双水平无创呼吸机没有被列入免除临床评价目录的情况下，不能直接跳过这一环节，业内普遍采用的方法是对标同品种产品的相似性比较评价。要选择省内已获批准上市、通气方式一致、压力调节原理相同、适用人群完全相符的合法型号作为参照物，并从硬件构造、呼吸曲线、压力控制系统、报警系统等方面逐一对照分析两者的细微差别，对于存在的安全隐患和不安全因素进行风险评估，并辅以相关的临床研究数据来支撑结论。如果有任何新的特点或者功能被添加到该设备上的话（比如自适应通气、潮气量保护等），单纯的相似性比较不足以证明其安全性与有效性，则必须启动临床试验程序，这是延长整个注册过程的主要原因。单纯的同种产品比较大概需要花费两个月到三个月的时间来进行资料整理和逻辑推理工作；而如果要进行临床试验的话，则整个流程将会被拉长到八到十二个月之间。

所有的检验报告以及临床评价资料都必须落实到位之后才会进入到整个注册的技术资料汇编阶段，在呼吸机这种带有嵌入式软件的复杂的主动医疗设备的情况下，文件编制的工作量要比一般的理疗器械大得多。全套资料的核心部分包括了产品的概述、按照现行的标准所制定出的产品的技术要求、完整的软件说明文档及其版本控制材料、针对通气故障、压力异常以及误操作等风险所做的风险评估报告等等，并且还要有一份符合规定的使用说明和标签样本。其中涉及到软件的部分需要提供算法执行过程中的逻辑说明、功能验证的结果记录以及缺陷处理的方法等等，在审查的过程中评审人员会对通气波形控制、异常的压力保护措施以及死机重启动防护等方面进行重点审核；对于说明书来说不能夸大其疗效只可以注明它能起到辅助通气的作用并且清楚地列出适用人群、禁忌症以及正确的佩戴方法，并且在设备的日常保养和清洁方面也做出了相应的规定同时还会给出一些警示信息；所有的参数都要和检测报告中的一一对应的参数相一致前后之间也要保证数据的一致性；整个过程大约需要三十到五十天的时间来完成整理并最终确定下来最后由企业的技术人员自己去撰写的话很容易就会出现对软件解释不够详细或者风险分析不够全面或者是标准引用错误的情况而且反复修改也会占据大量的申请时间。

所有的资料都经过了内部校对之后再用省级药品监督管理局线上申报平台进行上传，并且进入到形式审核阶段，在此期间工作人员会对文件是否齐全、格式是否符合申报标准、附件有没有缺失以及公章和签名有没有问题进行检查，如果发现有不符合的地方就会要求补充材料或者重新排队等候审批的时间也会因此而延长，在一般情况下形式审核所需要的时间为五到十天左右，在完成上述工作之后就可以进入到法定六十天的技术评审期当中去，在这个过程中评审的重点并不是放在纸质文件上面而是要对产品的通气性能长久稳定情况、压力输出的安全冗余程度、报警系统的可靠程度、软件运行的风险控制情况以及临床等效性的论证进行全面细致地考察，在大多数情况下都会收到一至多次的反馈意见，在每次收到反馈意见之后都需要按照规定的时间来补充相关数据和解释说明，在没有得到满意的答复的情况下还需要再次提出申请并且重新开始计时的过程将会使整个取证过程变得更加漫长。

所有的技术审评意见都得到解决之后，药监部门就会进行GMP生产质量管理系统的现场检查，在对于呼吸类有源治疗设备的检查中尺度比较严苛。检查小组主要核实核心元件供应商的追溯档案、主控板焊接以及总装的关键作业指导手册、成品通气压力出厂检验记录、软件版本控制程序、老化的可靠性试验记录、不合格品处理程序等内容，并且要保证生产车间的实际生产操作与备案中的体系文件保持一致。很多小企业因为缺少抽样检测记录或者传感器进货验收资料不全、软件变更没有经过验证等问题而被要求限期改正并重新检查，在整个过程里大约需要一个月的时间来完成这些工作。如果检查结果合格的话就可以进入到最后的审批环节了，官方会对所有的检测数据、评审回复材料以及现场检查报告进行审核确认没有问题之后才会发放五年的有效期内第二类医疗器械注册证书，整个审批过程所需的时间大概为二十个工作日左右。

根据类似项目的实际情况来推算各个阶段所需的时间，并把这些时间加起来就可以得到整个过程的大致周期范围了。前期的产品设计方案确定以及样品制作和初步测试大概需要一个月到两个月的时间；注册检验一次通过大约为四个月左右；同种药品的临床对比评价大约为二点五个月；全部的技术文件编写大约需要一个半月的时间；形式审查和技术评审没有多次修改补充的话总共有大约四个月的时间；体系核查加上最终审批发放证书总共大约一个月的时间，在没有任何问题的情况下最短也需要十五到十七个月才能完成所有的工作。但是如果是由于样品反复检测修正或者审评多次修改补充或者是体系现场检查发现问题而需要进行临床试验的话，则整个取证过程将会延长到二十个月以上。

双水平无创呼吸机的技术难度大，涉及到气动控制、医用软件、电气安全等多项合规要求，很多研究小组只关注硬件的研发，并不了解省级审批过程中重点审查的内容、软件资料编写的标准和等同性评价论证的方法，在申报的过程中容易出现停滞的情况。思途CRO常年承接二类通气类医疗器械注册项目的申请工作，对于双水平无创呼吸机所对应的相关审查指南、全套检测项目的设置以及各地审批机构的关注点都有深入的研究，并且可以根据企业的实际情况来定制出一条适合自己的申报路线，在等同性临床试验报告撰写、软件全部资料整理归档、评审反馈问题逐一解答、体系迎审辅导等一系列工作中进行有针对性地跟进服务，使整个注册过程顺利推进到结束，并促使产品获得合法认证后投入市场。