体外诊断试剂检出限及线性研究中批次及机型应如何考虑？

体外诊断试剂（IVD）的性能评估是其注册上市的关键环节，直接关系到临床检测结果的准确性和可靠性。其中，检出限（LoD）和线性范围（Linearity）是两个核心的分析性能指标。检出限关乎试剂能否“看见”目标分析物，线性范围则决定了在多大浓度范围内检测结果能准确反映实际浓度。进行这两项研究时，试剂的生产批次和适用的检测机型是需要重点规划的因素。这涉及到研究设计的科学性、结果的代表性以及最终能否覆盖所有声称的适用场景。下面我们就详细说说批次和机型在这两项研究中的具体考虑要点。

一、 明确研究阶段与样本要求

体外诊断试剂的检出限与线性研究并非一蹴而就，通常分为四个明确的阶段：检出限的建立、检出限的验证、线性范围的建立、线性范围的验证。

1.这四个阶段各有目的。建立阶段旨在通过系统实验，初步确定试剂可能的检出限值或线性范围边界。验证阶段则是为了确认在建立阶段确定的性能指标，在预期的使用条件下（如不同批次试剂、不同操作者、不同天数）是否稳定可靠。

2.样本的选择至关重要。首先，用于建立阶段和验证阶段的样本不能重复使用。也就是说，验证阶段需要用独立于建立阶段的新样本进行测试。

3.其次，研究所用的样本需要覆盖试剂声称适用的所有型别（例如，对于病原体检测试剂，需覆盖其声称能检出的所有基因型或血清型），或者至少覆盖主要的、临床常见的型别。 这确保了研究结果能代表试剂在真实世界中对不同变异的目标分析物的检测能力。

二、 全面提交适用机型信息与对比

当您的体外诊断试剂设计为可在多种仪器设备（即“适用机型”）上运行时，注册申报时需要提供这些机型的详细信息。

1.这包括但不限于：机型的注册证信息（如已有）、其详细的结构组成、关键的性能参数（如温控精度、光路系统性能、加样精度等）、运行该试剂所需的特定反应程序设置参数（如孵育时间、温度、读数波长等），以及最终反应体系的详细构成（样本量、试剂量、总体积等）。

2.特别需要做的是反应体系对比。要清晰地展示不同适用机型在运行该试剂时，其反应体系（特别是样本和试剂的最终加样量比例）是否一致。

3.在这些适用机型中，往往会存在一个或多个“代表性机型”。这个代表性机型的选择并非随意，它必须在工作原理（如化学发光、酶联免疫、PCR等）、核心检测方法、反应条件控制（温控、时控等）、信号采集与处理算法等核心方面，与其他适用机型保持高度一致或基本相同。 代表性机型的性能研究结果，应能合理推断到其他与之“基本相同”的机型上。

三、 批次与机型组合的研究策略

基于上述对适用机型和代表性机型的理解，研究批次和机型的组合主要有两种可行的策略：

1.策略一：利用代表性机型进行核心建立研究，其他机型重点验证。

（1）如果您的产品存在明确的代表性机型（且经论证其核心性能与其他机型基本相同），那么可以选择在代表性机型上，使用3批不同生产批次的试剂产品，完成检出限的建立和线性范围的建立研究。

（2）同时，在这3批试剂的代表性机型上，还需要使用其中1批试剂进行检出限的验证和线性范围的验证研究（注意验证样本需独立于建立样本）。

（3）对于其他适用机型（非代表性机型），则需要进行3批试剂产品的检出限验证和线性范围验证研究。这主要是为了确认在代表性机型上建立的关键性能指标，在其他“基本相同”的机型上同样有效。

2.策略二：所有适用机型均进行完整的建立与验证研究。

（1）如果您选择不在代表性机型上进行核心建立研究，或者出于更全面验证的目的，可以选择在所有适用机型上，都进行3批试剂产品的检出限建立和线性范围建立研究。

（2）同时，在所有这些机型上，还需要使用其中1批试剂进行检出限验证和线性范围验证研究（同样，验证样本独立于建立样本）。

（3）这个策略工作量更大，但数据更直接地证明了每个机型上的性能。

四、 确保不同机型分析性能的一致性

无论采用哪种研究策略，一个核心目标是确保试剂在所有适用机型上展现出的分析性能（特别是检出限和线性）应该是基本一致的。

1.如果在研究过程中发现，某个适用机型（即使被列为代表性机型）在某个特定检测项目上的某项分析性能（比如某个低浓度点的检出能力，或高浓度端的线性表现）与其他机型存在显著差异，那么仅仅进行验证研究可能就不够了。

2.针对这种性能差异，申请人必须针对该差异，采用存在差异的特定机型，进行充分的分析性能建立及验证研究。这可能意味着需要针对该机型/该项目，重新进行更细致的检出限或线性研究，以确定其在该机型上的真实性能边界，并在说明书中清晰说明。不能简单假设代表性机型的结果可以覆盖。

总结

体外诊断试剂检出限与线性研究是确保产品质量和临床有效性的基石，明确分为检出限建立、检出限验证、线性建立、线性验证四个阶段。研究过程中必须使用独立样本，且样本需覆盖所有声称型别或主要型别。申报时，需详尽提交所有适用机型的注册信息、结构组成、仪器性能、反应程序参数及反应体系对比数据；代表性机型的选定需基于其与其他机型在工作原理、检测方法、反应控制及信号处理等核心方面的基本一致性。

在存在代表性机型的前提下，申请人可灵活选择研究策略：或在代表性机型上完成3批建立研究及1批验证研究，同时在其他机型进行3批验证研究；或对所有适用机型均执行3批建立研究及1批验证研究。无论如何选择，核心目标是确保所有适用机型的分析性能基本一致。若发现不同机型对特定项目的某项性能存在差异，必须针对该差异，采用相关机型进行充分的分析性能建立及验证研究。

需要强调的是，以上要求主要适用于常规体外诊断试剂。对于创新产品、采用全新方法学、结构或性能特殊的试剂，或在性能评估中出现的新问题，必须结合申报资料的具体情况进行深入分析，采取针对性的研究方案。