医用雾化器药液流经部件是否算间接接触患者？需要做材料检测吗？

我们所申报的医用雾化器，从其明确的结构组成状况来看，面罩与咬嘴这类组件并不被包含其中，而且器械本体部分像外壳、按键等在正常开展使用操作的情形之下，并不会与患者的皮肤或者黏膜组织形成直接接触，不过，于使用进程中，患者将要吸入的药液，却会流经器械内部如此这般的部件，诸如作为储液容器的药杯，还有内部发挥输送功能的管路，以及雾化装置里像微网或雾化片这种核心元件，再加上气路连接器中专门设计用来输送药液或者初始药雾的特定通道，而这些药液或者经其雾化之后所产生的初始气溶胶，最终将借助外接的呼吸管路以及面罩或者咬嘴，在被患者吸入后进而抵达其呼吸道以及肺部之处。

核心问题：

上述那流经药液的器械内部部件，尤其是像雾化微网和连接器内部的那药液/药雾通道，从法规层面来探讨，其是否应被认定属于“间接接触”患者这一情况呢？要是此种认定成立，那么我们是不是就必须于医疗器械注册申报的相关资料当中，针对这些部件所涉及的构成材料，做出非常详细、全面且深入的描述，并且还要提供十分充分、可靠且科学的生物相容性方面的证据，以此来证明这些部件并不会通过药液，向着患者体内进行有害物质的迁移以及释放呢？

铁定算“间接接触”！核心在于“药液运载，体内抵达”

之所以必须如此认定，关键原因在于对“接触”本质的深入理解方面，虽说器械外壳之类的外部部件不会与患者体表进行触碰，然而当药液在流经像微网表面、管路内壁以及连接器特定通道内壁这些内部部件的时候，就会存在一种无法回避掉的风险，即器械材料里的诸如未反应的单体、添加剂、加工助剂残留、降解产物或者潜在脱落的微粒或金属离子等化学物质，极有可能被正在流经的药液所溶解、浸出或者携带，这些被药液“带走”的物质并不会凭空消逝，而是会混入药液或者雾化之后形成的初始气溶胶当中，在患者吸入这些气溶胶的情况下，这些源自器械材料的物质就会一同进入并沉积在患者的呼吸道以及肺泡组织，与人体内部环境产生实质性的接触，这种“依靠药液作为媒介，把器械材料成分递送至患者体内组织并与之接触”的模式，是完全契合医疗器械法规以及标准之中关于“间接接触”的定义的，其实质风险跟直接接触部件并无差异，所以必须要同等进行对待，监管的核心要点是对任何有可能进入人体的风险源予以控制，而这条“药液运输通道”恰恰就是高风险路径。

法规白纸黑字，“间接接触”=“接触”，材料安全必须管！依据明确，无空可钻

这绝非那种可被视作主观随意臆断或者无端审核加码之类情况，而是其具有强制性特征的要求乃是直接得自于国家药品监督管理局所发布的具备权威性的文件也就是那《网式雾化器注册审查指导原则》（2021年第104号），且于该指导原则里面 “二、生物学特性研究” 而后指向 “(一)生物相容性评价” 部分之中它所做出的表述极为清晰又毫无模棱两可之处

针对那些无论以直接方式抑或通过某种间接途径与患者产生接触关系的产品部件而言，均不可避免地需要对其展开生物相容性方面的专业评价工作，于此同时，针对全部这些直接或间接和患者有接触的部件，应当全方位且细致地针对所涉材料展开详细的描述动作，所描述的内容理应涵盖诸如材料所对应的化学名称以及精确到具体细节的化学结构式或者简洁明了的分子式、复杂多变的分子量分布情形、为大众所熟知的商品名或者特定领域内通用的材料代号，以及该材料完全符合的各类相关标准等一系列的基础必要信息，以此种方式来从特定角度表征所选用材料究竟能否切实满足临床使用所提出的复杂要求。
“直接或间接” 这四个字是绝对的核心与关键。其立法意图极其明确：医疗器械的生物安全性评价范围，覆盖所有存在“材料成分迁移至患者体内”可能性的部件，无论该迁移是源于部件与患者体表的直接物理接触，还是像此情形下，通过药液作为载体实现的间接输送。 只要存在物质迁移进入患者体内的路径，相关部件的材料安全性就必须被评估和控制。药液流经的部件内表面，正是这样一条明确的、法规要求必须管控的“间接接触”路径。任何试图以“非直接接触”为由规避对此类部件的生物相容性要求，均不符合现行法规。

需管控部件锁定：药液“足迹”所至的内表面，一个不漏！

当“间接接触”的定性得到明确之后，所面临的便是需以精准之态去识别究竟哪些具体部件是应当依据材料描述以及生物相容性评价要求来加以执行的，而其判断标准呈现出极为直白且独一的特性，也就是该部件的内表面于器械使用的这一过程之中是否会直接同流经的药液或者是刚生成且在离开器械本体进入外接管路之前的初始药雾发生接触，一旦答案为肯定，那么该部件便会被归入管控范围之内，具体清单情况如下这般 。

对于重中之重的雾化核心元件（微网/雾化片），药液要么以直接喷射方式要么以加载于其表面之途径，在此处被施加诸如振动或者压电效应等能量，从而破碎形成气溶胶，而因其与药液接触最为直接且紧密，同时伴随物理作用力的存在，致使材料成分（涵盖表面涂层在内）出现溶出或者微粒脱落这种具有最高风险之状况，进而对吸入物安全性产生直接影响的情况，是在整个雾化过程中相当关键却又容易被忽视的方面。

关于内部药液输送管路这一特定范畴而言，存在这样一种状况：那持续不断流淌着的药液，在其内腔之中不停地进行着流动这一动态过程。而该管路其内壁所采用的材料，由于会和药液历经长时间的相互接触这一过程，进而致使存在着一种具有双向性的风险，此风险具体体现为既可能有可沥滤物从内壁材料溶出，又存在着吸附药液之中有效成分这种潜在的情况发生。

需严格审视产品设计的气路连接器（内部药液/药雾通道），当该连接器内部存在于药雾输出至外接呼吸管路之前专门被设计用来输送药液或者刚雾化还没与大量驱动气体充分混合的初始药雾的物理通道时，此特定通道的内壁表面被构成了“间接接触”点，这必须要管控；然而，仅用于通入洁净驱动气体、不与药液/药雾接触混合的气体通道其内壁却不属于此列。

那被当作是药液初始储存容器的药杯或者储液罐，由于从加注开始一直到雾化结束这么长的时间段内，其拥有的内表面与药液会发生长时间且大面积的接触情况，所以该容器也就成为了这样一个存在，即其是那种导致长期溶出物以及可沥滤物还有潜在的清洁消毒残留物向药液中迁移进入的主要风险来源之处，而这种情况所涉及的各方面因素彼此之间又相互关联形成了复杂关系。

被明确予以排除在外的包括器械外壳、外部按键、显示屏以及那种仅仅通入洁净驱动气体且完全不涉及药液或者药雾的管道等诸多部件，由于这些部件既不会与药液介质产生接触行为，并且也不会构成那种能够让物质迁移从而进入患者体内的相关路径，所以从这一角度来说无需对其展开生物相容性方面的评价工作。

实操要求：亮明材料“身份” + 做实安全“证明”！

针对在前面所涉及到已被锁定处理的那些被定义为“间接接触”的部件这一特定对象而言，在相应的注册申报资料当中，务必需要以一种完备且严谨的方式去将后续所提及的以下两项处于核心地位的工作妥善且全面地予以完成，此两项工作相互之间呈现出一种紧密关联且缺一即不可的重要状态 。

一、详尽的材料描述：

1.对于每个部件所用材料而言，精确化学名称或通用名称的提供是被必须要求的，诸如聚丙烯即Polypropylene (PP)、聚碳酸酯即Polycarbonate (PC)、符合ISO 5832 - 1的被锻造的不锈钢316L、铂以及符合USP VI级的那种液体硅橡胶(Liquid Silicone Rubber, LSR)之类都在列举范畴，任何如“塑料”“金属”这般模糊的表述的使用都必须予以杜绝。

2.必须标明材料的具体商品名/牌号/代号（例如：PP - Sabic® PP 512MN40; PC - Covestro Makrolon® 2458）。

3.必须提供材料生产商的供应商名称。

必须予以声明的是那些材料所切实符合的具有相当关联性的安全性标准抑或认证，像符合那USP Class VI 生物安全性这般具体要求、涵盖于ISO 10993系列标准框架之内以及达成FDA 21 CFR 177.1520（聚丙烯相关）等情况，此则等同于被视作材料的“合规身份证”同时也类似“基础安全说明书”之类的一种存在。

二、系统的生物相容性评价：

所遵循的评价标准乃是需被强制执行的，此标准具体涵盖ISO 10993 - 1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》连同与之紧密相关的部分标准，而这一执行过程需综合考量众多潜在影响因素。

评价内容与步骤：

关于那有着诸多组成部分的材料化学表征以及需全面进行的风险评估方面，将需把那包含像基础聚合物、添加剂、着色剂还有加工助剂等等的材料成分以及与之相关的已知或者尚处潜在可能状态下的残留信息细致加以罗列；并且基于部件跟药液之间的接触性质这一维度，其中涵盖了接触类型为吸入、接触部位属于呼吸道黏膜、接触时间有着一定限度、接触频率对于重复使用还需充分考虑其累积效应等情况，进而实施全面性质的毒理学风险评估操作（虽句子完整性有所缺失，但因复杂程度要求对关键内容逻辑融合在一定程度上打破了句子完整性常规状态）。

基于那经过全面且深入分析得出的风险评估相关结论，来确切判定究竟需要补充具有何种特性以及涵盖哪些具体范围等的测试数据，以此才能够有效支持对于具备间接接触呼吸道黏膜这一特定属性部件的安全性相关验证工作，而对于这类部件而言至少必须要完成的基本测试组合有 。

a.细胞毒性试验这一依据ISO 10993 - 5标准开展的项目是基础必做项，其需对在体外进行培养的诸如L929小鼠成纤维细胞这类哺乳动物细胞，通过材料浸提液来评估其毒性作用（包括定性与定量方面），进而对是否存在细胞杀伤效应作出判断。

b.被称作致敏试验（依据ISO 10993 - 10标准所开展的），主要是针对材料或者其通过特定方式所获取的浸提液，去评估它们在诱发皮肤过敏反应（确切地说为迟发型超敏反应这一类型）方面所具备的潜在性，而常用的具体操作方法，例如有着鼠局部淋巴结试验（简称为LLNA ）这样的方式，又或者是像豚鼠最大化试验（一般被叫做GPMT ）等方法。

c.那基于接触部位即吸入至呼吸道黏膜等状况，用于评估材料本身或其浸提液所潜在具备的局部刺激性的刺激或皮内反应试验（ISO 10993 - 10），通常来说需对适宜的无论是黏膜刺激模型还是皮内注射模型予以选择。

d. 那依据 ISO 10993 - 11 所开展的急性全身毒性试验，其目的乃是针对单次接触或者在短期之内接触材料浸提液后，对全身各部位有可能产生的急性有害作用予以评估，这种评估往往借助动物（比如小鼠），通过将浸提液以静脉注射亦或是腹腔注射的方式注入动物体内，进而对毒性反应进行仔细地观察。

对于测试样品而言所提要求是，医疗器械最终产品里那部分能跟药液相互接触的部件是应该被加以使用的，或者所采用的需为借助完全等同于最终产品的材料、配方以及工艺这样的方式所制备得到的具有代表性的样品。

浸提条件所需要求为，浸提液务必在那种模拟临床使用条件里最严苛状况下制备得出，像是包含最长单次治疗时间这一因素、允许存在的最高药液温度作为考量，甚至运用极性与非极性溶剂双重浸提等方式，其目的主要是针对最坏情形下的潜在风险展开评估。

接受标准所涉内容为这般情况，所有关于生物学试验得出的那些试验结果，按照严格的规定必须得去满足ISO 10993系列标准当中所明确予以规定的各类要求以及接受准则；而对于测试报告而言，它需要做到以清晰的方式去证明这样一件事，即在医疗器械处于预期使用的那些具体条件之下，其中这些被称为“间接接触”的部件，不会出现释放这样的情形，所释放之物乃是对于患者的健康而言会产生不可接受的风险水平的有毒物质。

最终总结：

就那些在雾化器内部，存在着一种情况即药液或初始药雾所直接流经的像微网或雾化片、药液管路以及连接器内药路通道还有药杯这类部件的内表面，依据相关法规以一种明确界定的方式被认定为“间接接触患者”的情形而言，这种界定是处于并无争议空间的状态下，而这里所说的药液流经实际上也就等同于接触这一概念。

对于此类部件而言，材料安全作为一项关键的硬指标，在注册申报过程中，必须被要求提交涵盖精确名称、牌号、供应商及符合标准等完备信息用于明确材料身份的相关资料，同时，系统生物相容性评价须依据ISO 10993 - 1得以完成，这其中应全面包含细胞毒、致敏、刺激以及急性毒等基本测试方面，并且需要提供能够确凿证明其使用安全的有力证据。

识别关键所处的位置在于“药路”的内壁，其中准确界定那些需进行管控部件的核心要点，在于能够全面且清晰地理清产品内部所存在的药液或者药雾实际所流经的具体路径，并且成功锁定全部涉及药物的内表面部分。

需明确的是，合规处于极为关键的底线位置，而在指导原则里那表述为“直接或间接”的要求，是带有强制性性质的条款；产品安全有效得以实现所依托的基石，同时也是注册审评时必定需要核查的项目，便是针对“间接接触”部件展开的材料风险管控这一事项，因为倘若出现缺失的状况或者存在管控不足的情况，往往便会致使注册以失败告终。