湿热灭菌工艺自建与委外的决策指南——医疗器械注册视角下的灭菌控制要点

有客户咨询到思途CRO一个问题，他们公司正在准备注册一款医疗器械，产品计划采用湿热灭菌作为终端灭菌方式。公司内部在讨论是否需要自行购买湿热灭菌柜建立灭菌能力，还是可以将这个关键的灭菌工艺委托给外部供应商来完成。如果选择委托外部灭菌，按照医疗器械供应商管理的要求对灭菌供应商进行准入审核并签订质量协议是否足够？外部湿热灭菌供应商本身需要具备什么样的资质才能承接这样的业务？这些都是企业在产品注册和实际生产前必须搞明白的关键点。灭菌工艺的有效性直接关系到产品的无菌保证水平，是医疗器械安全有效的核心要素，决策需要非常慎重。

湿热灭菌工艺的核心特性

湿热灭菌是一种利用饱和蒸汽在高温高压条件下杀灭微生物的可靠方法。它通过高温蒸汽使微生物的蛋白质和核酸发生不可逆的变性，从而达到彻底杀灭的效果。常见的灭菌程序参数是121℃维持20分钟或者116℃维持40分钟。这种灭菌方法适用于能够耐受高温高湿环境且不发生损坏或性能变化的医疗器械产品。它的效果高度依赖于对灭菌过程中关键参数（温度、压力、时间）的精确控制和验证。灭菌过程不是简单的设备操作，而是一个需要经过严格开发、确认和持续监控的工艺体系。灭菌柜内的热分布均匀性、产品内部的实际温度（热穿透）以及生物指示剂的杀灭效果都需要得到充分验证。

委外灭菌面临的主要风险要素

把湿热灭菌这样的关键工艺委托给外部供应商，会引入一系列额外的风险点。首先，物理距离增加了沟通协调的难度和对灭菌过程实时监控的挑战。其次，企业自身对灭菌过程的直接控制力被削弱，完全依赖供应商的执行力和质量体系保障。最重要的风险在于无菌保证水平的潜在波动。供应商的设备状态、操作人员的熟练度、日常监控的严谨性、变更管理的有效性以及再确认的及时性，任何一个环节出现问题，都可能直接影响灭菌效果，进而威胁到产品的无菌状态。灭菌过程的有效性不仅关乎最终产品的无菌性，其本身（如高温高湿）也可能对产品材料、包装的完整性甚至产品性能产生影响。这些影响需要在工艺开发阶段就进行研究（性能鉴定），并在整个产品生命周期中持续关注。如果灭菌工艺不在企业内部，对这些影响的理解和控制会更加困难。

法规对灭菌工艺的明确要求

中国的医疗器械法规对灭菌过程有着非常具体且严格的要求。核心标准GB 18278.1-2015《医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》是湿热灭菌工艺必须遵循的纲领性文件。这个标准详细规定了灭菌工艺从开发、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）到性能确认（PQ）的完整流程。性能确认（PQ）尤其关键，它需要通过热分布、热穿透和生物指示剂挑战试验来证明该灭菌工艺能够稳定、可靠地对特定产品在其特定包装下达到预期的无菌保证水平（SAL，通常为10^-6）。法规强调灭菌过程的确认和再确认责任主体是医疗器械制造商本身。即使工艺委托出去，制造商仍需对灭菌结果负最终责任。这意味着制造商必须具备足够的能力去审核、监督和批准供应商的灭菌确认方案、报告以及日常监控数据，确保其完全符合GB 18278.1等标准的要求。在医疗器械注册申报资料中，必须清晰描述灭菌方法（包括是自灭还是委外）、灭菌工艺参数、灭菌确认报告（证明无菌保证水平）、以及灭菌供应商的信息（如委外）和双方的质量协议。

湿热灭菌供应商必须具备的资质

如果经过风险评估后仍决定选择委外湿热灭菌，那么对供应商的资质审核就变得极其重要且要求极高。供应商必须拥有符合中国医疗器械生产质量管理规范（GMP）要求的、适用于医疗器械湿热灭菌的质量管理体系。供应商需要配备符合工艺要求、经过充分确认（IQ/OQ/PQ）且在有效校验期内的湿热灭菌设备。他们必须有能力执行并定期再确认符合GB 18278.1标准的灭菌工艺，并能提供详实、合规的灭菌工艺开发报告和确认报告（包括热分布、热穿透、生物指示剂验证等全套数据）。供应商需要建立严格的日常灭菌过程监控程序（如物理参数监测、生物指示剂定期测试、灭菌柜性能监控等）和清晰的灭菌批记录系统。他们需要有完善的变更控制程序、偏差处理程序、设备维护保养程序和人员培训体系。供应商还应具备良好的生产环境控制能力，确保待灭菌产品在灭菌前的生物负载处于可控水平。供应商过往的服务记录、客户口碑以及可能的官方检查历史也是重要的考量因素。简单来说，供应商需要证明自己是一个专业的、经验丰富的、质量体系健全的医疗器械灭菌服务提供商，而不仅仅是一个拥有灭菌设备的工厂。

关于委外灭菌可行性的最终建议

基于对湿热灭菌工艺特点的深入理解、对委外引入风险的全面分析以及对中国现行法规要求的严格解读，结合产品特性和工艺特点，从保证无菌保障水平、控制产品实现过程中的关键影响因素、确保产品质量安全有效和持续稳定可控的角度出发，对于采用湿热灭菌作为终端灭菌方式的医疗器械产品，不建议将灭菌工艺委托给外部供应商。灭菌是医疗器械生产，尤其是无菌器械生产中最关键的特殊过程之一，其有效性和一致性是产品安全性的基石。将其置于企业内部，有利于最大程度地实现直接控制、快速响应、深度理解和持续优化，将相关风险降至最低。虽然按照医疗器械供应商核查要求进行准入审核并签订详尽的质量协议是法规允许的委外路径，但这并不能完全消除委外带来的物理隔离风险、信息传递风险和对供应商质量体系的高度依赖风险。对于如此关键的工艺环节，建立企业内部的湿热灭菌能力通常是更优、更可控、风险更低的选择。企业应充分评估自建灭菌能力的投入与风险控制的收益，优先考虑将湿热灭菌这一关键特殊过程纳入内部质量控制体系。