浅析国内外药品临床试验期间药学变更的监管及技术评价考虑

药品的临床试验（clinical trial，CT）是为确证药物在人体（患者或健康人群）中安全有效性而开展的系统性研究，其时间跨度通常为3～8年，见图1。

图1 药品开展临床试验及注册上市的过程

临床试验研究是一个对药品不断加深理解和成药性确定的过程，因此申请人sponsor通常会根据临床验证的人体结果逐步进行药学开发的调整，如改进生产模式、探索工艺优化、增强过程控制、提升产品质量等，以期在临床安全、有效性被逐步验证的同时，为加快后续商业化上市进行衔接和过渡，奠定有利的产品基础。上述对于临床试验用药（investigational medicinal product，IMP）进行的相关质量改进，在本文中统称为临床试验期间的药学变更。这些贯穿临床试验期间的药学变更可能对药品质量产生影响，进而给药品的人体安全有效性带来不确定因素。因此，国内外药品监管部门从药品全生命周期监管的角度，对临床试验期间药学变更的申报均提出了特定的管理规范。

本文拟介绍美国食品药品管理局（Food and Drug Administration of United States，FDA）及欧洲药物管理局（European Medicines Agency，EMA）对于临床期间药学变更的监督审查要求及相关考虑，并简略分析我国临床期间药学变更监管的发展情况，为进一步保证变更科学性、完善变更管理理念、加强临床期间变更监管提供参考。

欧美临床试验申请的架构

FDA及EMA均要求申请人在开展药品临床试验前向药品监管部门（National Regulatory Administration，NRA）提出申请（investigational new drug，IND；clinical trial authorization，CTA）。

FDA重视药品自申请开始后整个研发过程的续贯性，在药品的首次临床试验申请时会给予其在整个临床研究里持续可溯源的特定编号（IND number），单个IND可对应多项拟适应症或拟开展的临床试验。通过对同一IND项目内容的不断新增和修订来推动Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期多项临床试验的开展。美国临床试验申请材料主要包括：申请表、综述资料、研究计划、方案、研究者手册、药学（Chemical，Manufacturing and Control，CMC）资料、临床前资料、已有的临床资料等。

EMA针对申请人开展的不同适应证进行每项临床试验的单独管理，即单个药品可包括多个CTA，但每个CTA仅对应一项临床试验，Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期临床试验均可分别围绕其特定目的、特定人群、特定规格、特定工艺版本分别申请CTA。EMA临床试验申请材料主要包括：欧洲临床试验编号（EudraCT number）、申请表、方案、研究者手册、临床试验用药申报资料（investigationnal medicinal producs dossier，IMPD）；此外，由于欧盟涉及多个成员国的管理，申报资料还需包括针对所涉及成员国的专属资料。

临床试验前、试验期间、试验后药学变更的考虑

临床试验期间变更的风险高度依赖于变更所处的研发阶段。虽然欧美对临床试验申请拟定的申请架构不同，但两者均以临床试验申请的提出作为药品正式进入监管考察的起始。药品在临床试验开展前均处于早期研发阶段，临床试验开展前的药学变更并未纳入法规和监管体系的约束，申请人具有较高的探索灵活性，以全面探索和研究产品的药学及质量属性特征。而在临床试验结束后的药学变更（包括上市申请期间的药学变更和已上市产品的药学变更），申请人必须按照相应指导原则开展与临床试验用药的全面可比性研究，以充分证明药学变更后产品的安全有效和质量可控性与变更前一致，否则可能需补充或重新开展临床试验。

目前，从通行的国际管理来看，已积累较多药品研发成熟经验的申请人倾向于在临床试验的早期（Ⅰ/Ⅱ期）通过变更幅度较大的药学变更，在Ⅲ期临床试验前锁定产品相关工艺及质量，而对Ⅲ期临床试验阶段及以后的药学变更持谨慎和保守的态度。因此，无论是从变更的频率还是理论上的可接受度来说，均是临床试验开展前的药学变更>临床试验期间的药学变更>临床试验结束后的药学变更。

不同阶段的药学变更申报要求能够反映出监管方基于风险评价的整体思路。由于临床试验开展前或早期临床试验期间的药学变更仍有机会经过后期大范围的临床试验验证，其人体安全有效性的不确定性相对可控，监管方对产品风险的可识别性相对更高。因此，从风险高低和评价重视程度来看，则是临床试验结束后的药学变更>临床试验期间的药学变更>临床开展前的药学变更。

临床试验期间的药学变更事项

临床试验期间常见的药学变更主要包括但不限于以下方面：
　　①产品制剂处方的变更；
　　②起始原材料或物料的变更；
　　③生产相关的变更（原料药/原液、中间产物、制剂等）；
　　④质量标准及检测方法的变更（原辅料、原料药/原液、中间产物、制剂、参比品等）；
　　⑤稳定性考察及有效期的变更（原料药/原液、中间产物、制剂等）；
　　⑥涉及包装相关的变更。

产品制剂处方包括小到pH缓冲液组分的微调，大到调整药品活性组分的含量、变更剂型、增加或减少功能性组分（防腐剂、佐剂）等，考察重点在于是否导致活性成分的质量属性改变。这类变更较难仅通过药学质量可比性研究即可全面论证变更前后产品可比性，有时可能导致必要的桥接临床试验研究，均需经过审慎的验证及评价。

对于起始原材料或物料的变更，不同变更情况对应的风险等级也不同，如原材料或辅料供应商的改变、更换生产菌种或细胞等。

生产相关的变更情况复杂，涉及面广，如申请人结合自身商业化考虑进行生产规模的逐级放大、不同阶段厂地变迁、基于改善药品质量或减少损耗等目的优化生产工艺、针对产品生产特性的逐步认识调整过程控制等，均可笼统地归于此项。

质量标准及检测方法的变更，可能涉及增减放行检定项目、收紧或放宽标准范围、改变检测方法/试剂等。随着科学技术的发展，更加精准便捷的检测方法替代原有老旧检测方法是必然趋势。对于检测方法的变更，通常也伴随着相应质量标准的变更，需关注相同样品在变更前后的结果一致性分析。

稳定性考察及有效期的变更可能包含计划内变更及计划外变更，前者通常是申请人在前期提交的资料中已拟定稳定性考察计划，但仅提供了有限的考察结果，随着后续按计划检测结果不断充实，补充更新了稳定性结果并延长有效期。后者则可能由于伴随其他变更导致稳定性结果与预期不一致而临时提出变更有效期。

涉及包装相关的变更，主要包括原料药/原液、中间产物、制剂的包装材料改变或包装形式发生变化等。

值得注意的是，以上的各种药学变更可能同时产生并互相交叉，导致复合型的药学变更出现，使得药品在安全有效、质量可控上的风险呈关联性的放大，如因生产菌毒株发生变更而伴随改变生产工艺步骤的情况等。

FDA对临床试验期间CMC变更的管理

根据FDA的临床试验管理理念及申请架构，无论何种临床试验阶段发生的变更，均更新在同一IND项目下。FDA根据药学变更的阶段性认识，要求Ⅰ期临床试验的药学资料着重于提供与受试者安全性评价相关的内容。同时，在Ⅱ/Ⅲ期药学资料的数据收集方面也给予申请人较大的灵活空间。申请人能够以方案修订（protocol amendments）、信息修订（information amendments）、安全报告（safety reports）、年度报告（annual reports）这四种形式递交临床期间变更材料。而临床试验期间的药学变更的递交，主要采用信息修订及年度报告这两种形式。

临床试验期间的药学变更可按照对安全性影响的风险进行区分，即与安全性有关的药学变更和与安全性无关的药学变更。前者为CMC安全性信息（CMC safety information），通常以信息修订（information amendments）的方式向FDA进行递交。后者惯例上称为确证信息（corroborating information），可在年度报告中呈现。

FDA对于人用药（human drugs）CMC安全性信息整体举例见表1，需要强调的是，该表举例并不能简单套用至所有药品的实际变更中，如植物药或生物制品由于其本身的天然性和复杂性，申请人应参照具体问题具体分析（case by case）的理念，对药品变更情况进行数据积累和充分评估，从而决定如何进行申报。申请人每次递交需至少间隔30 d。FDA在收到申请人的信息修订资料后，将按照惯例规范的相应类别进行审评。因此，一般来说，申请人通常均会在递交后选择等待30 d，确定FDA无任何回复或沟通要求后再开始进行后续实施。

表1 FDA对临床试验期间CMC变更的管理

对于确证信息，申请人采用年度报告的方式向FDA报备。年度报告是申请人在临床试验期间每年一次的总结概述，主要围绕本年临床研究进展和下一步计划，总结年度内临床安全相关信息，如上文所述的CMC安全信息修订也需以总结概述的形式在年度报告中体现；此外，更新的临床前试验结果或变更修订也可在年度报告中汇总。年度报告需在每年IND生效日期的60d内向FDA提交，并纳入该药品的IND资料备案。如无特殊情况，FDA将不再对申请人的年度报告进行反馈。

欧美临床试验申请的架构

EMA在Reg.（EU）No536/2014中体现的重要框架原则之一即是临床试验批准后针对实质性变更的修订（substantial modification）。法规中明确了实质性变更的定义，即临床试验获批后发生的任何可能对受试者安全和获益或临床试验数据可靠稳健性产生实质性影响的变更。在判断某项临床试验期间药学变更是否需要提交实质性变更通告（the notification of a substantial amendment）时，应重点考虑其对受试者安全性、临床试验具体实施、临床试验用药质量等多角度的影响。

对于实质性变更，EMA未明确规定提交的间隔期，但强调并非每项变更均为实质性变更，申请人应在进行充分评估基础上尽量避免频繁变更和提交。在收到有效的实质性变更通告后，伦理委员会及国家监管机构通常会在35个自然日内作出回复（特殊情况可延长），如伦理委员会支持且国家监管机构未反对，则申请人可自行实施变更。

若为非实质性变更，EMA则未强制要求申请人向伦理委员会或国家监管机构提交变更通告，但需将非实质性变更记录纳入后续提交的文件中，如可在后续实质性变更提交时一并提供。

部分EMA指导原则中对实质性/非实质性药学变更的列举见表2。对于物质基础相差较大的不同类别药品，该表并不能统一套用。如由于化药类和生物类产品本质性不同，两者对于生产规模放大变更所伴随影响的预判和评估是不同的。化药类在进行生产规模放大时，根据产品确定的化学结构，通常有条件采用既往经验或可衡量的标准，因此，其生产规模放大具有可作为非实质性变更的理论基础。然而生物制品在进行规模放大时，产品生物学特性改变是常态化，且较难判定，因此，该类变更需综合质量可比性研究结果以确定是否作为实质性变更。

表2 EMA认为是实质性/非实质性的临床试验期间的药学变更

值得注意的是，实质性变更通告的提交仅适用于某项正在进行的临床试验。鉴于EMA要求单一药品开展的多项临床试验具备独立的申请号，因此，如某项药学变更将在新的临床试验启动后实施，则应在提交新的临床试验申请时才予以通告。所以，申请人可考虑基于不同临床试验项目简化实质性变更通告，即在下一项临床试验申请（将包含新的临床研究批次）中囊括拟实施的药学实质性变更，而无需对原临床试验项目进行实质性变更通告。

欧美监管临床试验期间药学变更的相同理念

通过对比美国FDA与欧盟EMA相关法规及指导原则对临床期间变更的要求方式（见图2），发现两者在申报形式上存在显著差异，但监管理念却存在共性，具体为以下方面：

①临床期间变更均需按规定渠道提交给EMA或FDA。EMA采用实质性变更通告制，FDA采用CMC信息修订提交制或年度报告备案制。因此，临床期间的任何变更均能够得到欧美监管机构的关注，并获得及时的处理。同时在流程上相对简化，没有批件颁发等行政设项，申请人仅需约1个月左右的时间即可对临床期间的变更实施相应举措，有利于临床试验的持续开展。对于安全风险较小的变更，监管机构不会以即时和高频的方式要求申请人提供资料。此项举措不仅能够减轻申请人的负担，同时还能够帮助监管机构节省人力物力，有针对性的聚焦风险较大的变更。

②对早期临床期间变更的关注侧重于安全性的影响。早期临床试验期间产生的变更仍有经后续人体临床试验进一步确证有效性的机会，因此，相比于变更前后质量的可比性，产品安全性的保证更为突出。在前期开发数据能够基本支持的基础上，早期临床试验阶段应重点关注变更对安全性及体内暴露量的影响。如果药学可比性研究数据显示出变更可能引起质量、杂质、药效等不良改变，需考虑开展适当的桥接试验。

③EMA及FDA均提出应由申请人自行对变更性质、风险进行判定。申请人作为药品上市的主体，同时也是开展临床试验的第一责任人，其有完全的权力和义务对变更进行评价和保障，包括对变更开展充分研究，准确判断变更风险，明确变更后药品安全有效，决定通知或报告监管机构的时间、形式，并承担相应结果。

④EMA及FDA均为申请人提供指导帮助的渠道。如申请人可视药品情况提出要求召开Ⅰ期临床结束会议（EOP1）或Ⅱ期临床结束会议（EOP2），使FDA提前知晓拟变更情况，并获取FDA相关意见。这种沟通交流机制可让申请人和FDA均在初期对产品加深了解，并为最终降低临床试验风险奠定基础共识。EMA相关指导原则也明确指出，尽管申请人应负责评估某项变更是否为实质性变更，但如果申请人对此向国家主管机构问询，则相应机构应尽快且免费向其回复建议。

图2 欧美临床试验期间变更申报过程对比示意图

临床试验期间药学变更与上市后药学变更管理的异同

临床试验期间药学变更管理流程与上市后药学变更管理存在类似理念，但也存在较大区别。二者均采用基于安全性风险评估的管理形式，并由申请人自行衡量风险等级，但在管理方式上有所不同。临床试验期间药学变更按照对临床受试者的安全性风险进行分类，上市后药学变更按照对产品安全有效性的影响进行分级申报（如美国按PAS、CBE-30、CBE-0等分级；欧盟按II、IB、IA等分级）。FDA和EMA均会对所有递交的变更进行审阅，但临床试验期间涉及安全性及非安全性的药学变更均采用默许制处理，而对上市后重大变更则适当采用批准制进行监管。

我国临床试验期间药学变更监管概况

管理方面，《药品注册管理办法》在申报资料要求中提及需提交临床试验期间药学完善的研究资料，但未明确提交的路径和程序。我国临床试验期间药学变更的科学监管制度及系统性尚需进一步完善。国家药品监管机构正在积极探索改革临床试验管理、推行加快上市审评审批举措，在缩短临床试验准入时限的同时，愈加重视药品全生命周期的风险管控和质量。而临床试验作为药品全生命周期中的重要组成部分，期间药学变更的有效管理能降低受试者安全风险，缩小审评科学与研发科学之间可能存在的认识偏差，提请申请人协调药学研究与临床研究的同步化，尽早完善药品工艺及质量，建立健康的临床试验监管生态，最终有利于缩短产品上市时间。

技术方面，药品临床试验期间变更的评价与药品分类紧密相关。早期我国药品审评中心（简称药审中心，Center for Drug Evaluation，CDE）通过部分电子刊物探讨了化药临床试验期间药学研究方面的探索性和阶段性，认为创新药或改良新药临床研究具有探索性强的特点，因此，认可其在临床试验期间处方及工艺变更的客观必要性，但需保证变更前后相关研究结果的可桥接性。而对于其他分类，尤其是仿制药，则建议企业在申报临床试验前尽可能进行深入研究，而不应在临床试验期间变更处方工艺。然而，对于药学变更的其他情况，并未作出具体说明。

2018年7月27日，国家药品监督管理局发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号），该公告首次明确规定，临床试验期间对于可能增加受试者安全性风险的重大药学变更，申请人应按相关规定及时递交补充申请，且药审中心可视情况通知申请人修改临床试验方案，暂停或终止临床试验。此外，该公告还特别提出，申请人在临床试验期间应定期向药审中心提供含重大生产变更在内的内容。公告中对于临床试验期间的药学变更管理，在参考欧美安全性风险评估理念的基础上，主要借鉴了FDA的管理模式。此次公告的发布，突破性地提出了临床试验期间变更的实际申报要求，弥补了临床试验期间变更监管的空白。

欧美临床试验申请的架构

临床试验期间药学变更的充分研究是对产品知识、工艺知识、质控知识积累的重要部分，申请人作为建立药品全生命周期的运作者，应建立充分的临床试验期间药学变更风险评估和监测机制，以扎实的研究数据和充分的风险评估稳步推进临床研究。同时，临床试验期间药学变更的合理监管是受试者获益、药品上市和上市后产品质量连续稳定的重要基础，监管方应从药品全生命周期管理角度建立畅通的临床试验期间药学变更申报及沟通机制，严谨评价变更带来的临床风险。

良好的医药研发生态需要在鼓励企业加强创新研发能力的同时，进一步改革完善审评审批制度，提升审评审批效能。根据2017年10月8日国务院发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，随着后续改革举措的不断出新和监管法规的配套完善，希望本文能就临床试验期间变更风险的控制策略提供参考。临床试验过程监管在我国尚属起步阶段，更多的有效机制需要未来业界的更多探讨。

【来源】中国生物制品学杂志 2019年2月 第32卷第2期
　　【作者】金苏，李敏