体外诊断试剂临床试验中是否可以进行阳性判断值/参考区间的调整？

平时做体外诊断试剂，不管是查病的还是看健康指标的，都得有个“分水岭”，对吧？阳性判断值就是用来判断“有病”还是“没病”的那个关键数值。参考区间呢，就是咱们健康人测出来结果大概在哪个范围里。这两个东西，对医生判断结果、做诊断特别重要。

一、阳性判断值和参考区间是啥，为啥重要？

简单说，阳性判断值（也叫临界值）就是那条“分界线”。测出来的结果要是比它高（或者低，看具体项目），就提示可能有病。医生主要用它来判断有没有病、病的严重程度咋样，或者治疗之后效果如何。

参考区间呢，是咱们大多数健康人测出来结果的波动范围。它主要是区分“正常”和“不正常”的。比如血常规里白细胞的数量，在某个范围内就算正常。

这俩东西听起来有点像，但作用不一样。阳性判断值直接指向疾病状态，参考区间反映的是健康人群的分布。 它们准不准，直接决定了你做的试剂盒是不是靠谱，医生能不能信这个结果。

二、临床试验前必须定好，不能随便动

这个原则特别关键：在做临床试验之前，你就得把阳性判断值或者参考区间给确定好，并且验证过它是靠谱的！ 这个验证工作，是产品研发的重要一步，得在临床研究开始前就完成。

为啥这么严格？因为临床试验的目的，就是用真实的临床样本，按照你预设好的、已经验证过的条件（包括这个判断值或区间），来检验你这个试剂盒的整体性能到底行不行，看看它测的准不准、稳不稳。

临床试验中，所有结果的判断，都必须严格按照你之前已经验证好的那个阳性判断值或参考区间来执行。 你不能说做着做着试验，看数据好像不太对劲，就临时改这个标准。

三、万一真觉得不行，非要调整怎么办？

道理都懂，但有时候临床试验做着做着，发现用之前定好的判断值或区间去判读结果，好像跟临床实际情况对不上号，确实觉得它设定得不合理，需要改。这种情况怎么办？

1.调整后的数据不能算“临床性能”证据：如果你在临床试验中途调整了阳性判断值或参考区间，然后用新标准重新去判读那些已经测出来的数据，这些调整后的数据，不能用来证明你这个试剂盒最终的临床性能（比如灵敏度、特异性这些关键指标）。因为试验条件变了，不是按原计划进行的了。

2.调整后的数据可以算“研究”数据：那这些调整后的数据是不是完全没用了呢？也不是。它们可以作为你研究阳性判断值或参考区间本身的数据。也就是说，这些数据能帮你探索更好的标准应该是啥，但它们不能直接证明你产品的性能。

3.必须重新做临床试验：最重要的一点！一旦你在临床试验期间调整了阳性判断值或参考区间，那就意味着你之前按老标准做的临床数据，没法用来完整评价产品了。想要用新标准来确认产品的临床性能，必须重新招募新的临床病例，用这个新确定的标准，从头开始做一次新的临床试验。思途CRO在协助客户时，也特别强调这一点，中途调整就意味着临床路径要重置。

4.变更注册时更要谨慎：如果产品上市后，你想改说明书上的阳性判断值或参考区间，这就属于变更注册了。这时候，国家药监局器审中心的要求很明确：你必须详细说明为啥要改，做了哪些新的研究（比如新的阳性判断值研究、参考区间建立或验证），还要重新做临床评价（很可能需要新的临床试验），并且要做充分的风险分析。 这就更复杂了。

四、怎么把它做好？

为了避免出现做到一半发现标准不对、不得不调整的麻烦事，前期工作一定要做扎实：

1.科学建立：在产品设计定型后，就得好好研究这个判断值或区间。怎么建？

（1）定性试剂（比如测有没有某种病毒）：通常用受试者工作特征曲线（ROC曲线）这个方法来找最佳分界点。样本要找有代表性的（该查这个病的人群），得有明确的诊断信息区分阴性和阳性。样本数量得有统计学意义，不能太少。别光图省事，还得考虑结果跟病情变化是不是有关联。如果设了“灰区”（结果可疑的区域），得说清楚为啥设、设多大、灰区结果怎么处理（比如重测或用别的试剂确认）。

（2）定量试剂（比如测血糖浓度）：参考区间建立更讲究。通常要找至少120个健康人（目标人群的代表）来测。入选标准要严格，确保是健康的（可能用问卷筛）。然后看数据分布，用统计方法（参数法或非参数法）算出范围（比如中间95%的范围）。 如果国外有同类产品且人群特征相似（地理、种族等），在方法学比对结果一致的前提下，可以尝试把别人的参考区间“转移”过来用，但也要用至少20个本地样本验证。验证不通过或没得转移，那就老老实实自己建。

2.充分验证：建立好之后，别急着上临床！得做验证。验证用的样本要跟建立时用的不一样，也得是目标人群的，数量要够（根据方法定）。验证时判断阴阳性的方法，得跟建立时用的一样。 验证的目的就是看看你建的这个标准，在另一批人身上是不是也好使。

3.考虑周全：建标准的时候，样本来源要能代表产品将来要用的各种人群（不同年龄、性别、地区、疾病阶段等）。 比如测某种病毒抗体，得考虑不同地方流行情况不一样，或者健康人跟免疫力差的人可能测出来不同。

总结一下

核心就一句话：阳性判断值和参考区间，必须在体外诊断试剂进入临床试验之前，就完成建立和科学验证。 这是临床试验设计的基础。

临床试验过程中，必须死死守住这个预先定好的标准来判读结果。如果发现这个标准真有问题，非要调整不可，那对不起，调整之后，之前按老标准做的数据就不能用来证明产品性能了。想用新标准证明产品，只有一个办法：重新招募病人，从头开始做新的临床试验。思途CRO在实际项目操作中，也严格遵守这个原则。

这事儿没得商量，是法规的硬性要求（国家药监局医疗器械技术审评中心明确答复过）。 所以，前期花大力气把阳性判断值或参考区间研究透、验证好，是保证临床试验顺利、产品能成功注册的关键一步。磨刀不误砍柴工，前期基础打牢了，后面就省心多了。