医疗器械临床试验的伦理审查与知情同意流程

在整个医疗器械临床试验过程中的合规控制流程中，伦理审查和知情同意是最基本的部分，在此之前的所有工作都可以被看作是在之后的工作之前进行的一系列准备工作，而这两项工作则是临床试验合法进行的第一道防线，在药监部门飞行检查以及注册技术审评时最容易出现问题的地方就是这两个方面。大部分临床试验存在的问题、需要补充的内容甚至是整个项目的终止都归咎于伦理程序不够严谨或者知情同意没有做好。

根据《医疗器械临床试验质量管理规范》（2022年修订版）以及最新的临床监督管理规定，在进行医疗器械临床试验之前需要经过伦理委员会的审核，并且要按照相关规定做好受试者的知情同意工作，只有两个阶段都符合要求之后才能开始入组试验。本文从实际操作的角度出发，对这两个主要的过程、所需要的文件清单、审核的标准、具体的实施细节和违反规定的后果进行了详细的说明，涵盖了第二类、第三类、创新型医疗器械以及植入性或者介入性的医疗器械等各种情况。

一、伦理审查和知情同意的区别

很多企业在这两个阶段之间容易产生混淆，从而造成流程颠倒、资料不全的情况，最后出现审评补正和项目的拖延。两者的核心定位非常明确并且不能改变也不能互相代替：

1. 伦理审查：即“机构合规审批程序”，由临床试验机构设立的伦理委员会进行，并且主要目的就是对试验方案是否合理、风险和收益的比例关系以及受试者的权利保护措施等进行审核，在临床试验开始之前必须获得伦理委员会的认可才可以实施，没有通过伦理审查就不能做与之相关的任何事情。

2. 知情同意：即“受试者个人同意阶段”，也就是研究者和受试者之间互相告知并得到受试者的主动认可的过程，在此过程中主要保护的是受试者的知情权、自主选择权以及随时可以退出的权利，它是每一个受试者参加试验之前必须完成的一个前置程序。

硬性的合规顺序是：伦理受理、伦理审查通过（获得批准文件）、启动招募、一对一知情告知、签署知情同意书、受试者入组试验，如果顺序颠倒就直接认定为严重的合规缺陷。

二、医疗器械临床试验伦理审查完整流程（全步骤实操）

医疗器械伦理审查包括初始审查、跟踪审查、修正案审查和结题审查四个部分，而初始审查则是整个项目的起点，在此过程中所有的环节都必须按照机构伦理SOP以及国家法律法规的规定来进行。

（一）最初的伦理审查——项目的开始

1、材料准备要由申办方和研究方共同完成，并且不能缺少其中任何一个环节

按照GCP规范以及各个医院伦理委员会的要求，所有的送审材料要保持版本一致、时间对应、逻辑合理，并且核心清单包括以下内容：临床试验方案、研究者手册、知情同意书最终版、受试者招募文件、病例报告表（CRF）、产品的注册检验报告、临床前的研究资料、研究者的资格证明、利益冲突声明、伦理审查申请表等等。所有的文件都要有唯一的版本号和日期，并且不能出现新的版本和老的版本混用的情况。

2、伦理审查和机构审批

主要的研究人员要和机构伦理委员会联系好，并且准备好所有的纸质和电子版资料，在提交之前先让伦理办检查一下这些资料是否齐全、格式正确。如果缺少了某些东西或者版本不一的话，那么这个项目就会被拒绝而不予接受，需要重新修改之后再重新提交。大部分项目的第一次提交延迟就是因为上述的原因造成的。

3、伦理委员会评审或者快速评审

按照医疗器械的风险程度来决定采用什么样的审查方法：对于三类高风险的器械、植入和介入的器械以及创新性的器械要进行会审，即所有的伦理委员会成员一起讨论决定；而对于二类低风险或者不是侵入式的并且是普通的改进型器械可以申请快审，也就是只有一名特定的伦理委员会成员来进行审核就可以。

伦理审查的核心评判标准为：试验的设计具有很高的科学价值；受试者的风险可以得到有效的控制；风险和收益的比例是合理的；受试者的个人隐私以及合法权益得到了很好的保护；没有进行过度的研究；没有强迫或者诱导受试者参加实验的情况。

4、伦理审查的结果判断（四种官方结论）

批准：方案、资料和权益保护都符合要求，可以直接进行临床试验；

有条件批准：全部符合要求，只需要对知情同意书、方案内容做些小改动或者增加一些信息，在经过复查确认无误之后就可以开始实施了；

补充资料再审：主要资料不够全面，风险描述不清楚，需要增加更多的研究数据之后再做审核；

不批准：试验设计有伦理问题、风险大过收益、受试者的权利得不到保护，所以不允许进行该试验。

（二）全过程动态伦理监督审核

很多企业的想法是拿到了最初的伦理批文就可以高枕无忧了，其实这是一个很大的合规错误，在整个临床试验的过程中所有的变化都要和伦理委员会一起走：

1、方案修改后的审查：如果试验方案、入选和排除的标准、随访的时间间隔以及检测项目发生变化的话，在通过伦理委员会审核之后还要经过批准才能实施这些改变；

2、年度跟踪审查：如果一个试验项目的持续时间超过了1年，则该试验项目每年都要向伦理委员会提交一份伦理跟踪报告来证明其存在的风险是可以控制的并且所有的操作都是符合规定的；

3、严重的不良事件要立即向伦理委员会报告，并且在24小时内进行风险评价；

4、结题伦理审查：实验结束之后要提交总结报告、整理好所有的数据，并且完成了整个伦理结题的过程才可以用来进行注册申请。

三、医疗器械知情同意完整的操作步骤以及符合要求的标准

知情同意是每个受试者合法有效的权利证明，在整个过程中要遵守完全告知、自愿参加、没有诱导、可以随时退出的原则，并且要做好全过程记录以备查证。

（一）知情同意前置准备工作

知情同意书的内容要全面符合法律法规的要求：试验的目的和过程的时间长度以及所进行的各项检查项目、已经知道的风险因素、可能带来的好处、其他的治疗方法的选择权、个人隐私受到保护的情况下的信息保密措施、赔偿办法、可以随时选择不参加的权利以及联系人的相关信息等等都不能遗漏掉；不能隐瞒任何的风险因素也不得夸大其好处也不能把复杂的说明简单化使受试者不明白其中的意思。另外还要按照医疗器械的风险程度来决定用什么样的语言去解释清楚所有的信息不能使用专业的词汇堆积起来让受试者听不懂。

（二）一对一知情告知的核心流程

1、专人告知：只能由经过授权的研究者本人当面进行说明，不能用CRC、护士或者第三方的人代替做最重要的告知工作；

2、充分答疑：给受试者充分的时间去考虑，并且要耐心地回答所有的疑问，不能催促、引诱或者强迫受试者签字；

3、确认理解：保证受试者清楚地知道实验的风险、过程以及自己的权利，并且没有认知上的偏差；

4、自愿签字：受试者本人和研究者双方签字并注明准确日期，不允许有代替签字、事后补签、提前预签或者遗漏签字的情况出现。对于未成年或没有完全民事行为能力的人群，必须由其法定代理人进行签字确认。

（三）一些重要的合规红线以及容易踩雷的地方

1、流程不能倒退：要先说明情况，然后回答问题，最后签字确认，不能先参加实验再补签知情同意书，这是严重的违法行为；

2、不得用高额度的补贴或者特殊的福利来引诱参加试验的人加入，补偿的标准要合法并且一致；

3、全程有迹可循：知情同意书原件存档保存，签字日期和入选日期合理无冲突；

4、退出无责任：要让参与者知道可以随时自由地退出实验，并且不需要任何原因来阻止他们退出，也不会因此受到惩罚或者影响到之后的治疗。

四、实际操作中出现频率较高的两个被拒绝的原因

根据我参与过的几百起补正、核查案件来看，伦理和知情同意方面的违规问题非常突出，并且是注册审评的重点检查内容之一：

1、伦理资料版本不一，新的和老的方案以及知情同意书混在一起使用，并没有及时地把版本号统一起来；

2、先把病人纳入到研究中去，然后再获得伦理批文，先做实验再通知患者；

3、知情同意书中缺少了风险说明、赔偿办法以及个人隐私保护的内容；

4、该修正案没有经过伦理审查就擅自修改了实验方案和入选排除的标准；

5、签字不规范：代签、倒签、没有日期、两个人都没有签名；

6、高危医疗器械使用错误快速评审没有经过会议评审、伦理程序不符合要求。

五、合规落地最终建议（注册申报兜底）

医疗器械临床试验的伦理和知情同意，并不是因为程序繁琐，而是由于细节上没有做到完全符合规定并且形成一个完整的闭环。一些企业在做临床试验的时候只注重数据以及时间的问题，但是忽略了伦理留痕以及知情权保护的工作，在此之后就会出现临床试验的数据不能被接受、注册申请被拒绝、整个项目的重新开始几个月的情况。

作为一名项目经理，我一直认为：在项目开始之前要对所有的伦理资料进行审核，并且要做好流程预演的工作；在整个试验的过程中都要按照动态伦理跟踪的要求来进行操作；每一个受试者的知情同意都必须做到百分之百地留痕和百分之百地合法合规；只有守住了伦理底线、规范了知情的过程之后才能够从根本上避免注册的风险、缩短补正的时间，保证器械能够顺利拿到批文并投入市场。