影响临床研究样本量估算的因素有哪些？

样本量估算是医疗器械临床试验方案中容易被人忽视的地方，也是最难经受审查考验的部分。很多申办方在方案定稿的时候会对入排标准、终点指标、对照设计等进行反复打磨，但是轮到样本量的时候却草率了事，或者直接照搬同类产品旧方案，或者按照预算倒推出一个看起来合理但其实并不准确的样本量数字。审评老师拿到方案之后的第一眼就是样本量计算依据，检验效能不够、效应量假设不合理、脱落率预估偏低，这些硬伤一旦被打回，补一次统计再走一次伦理，少则两三个月，多则半年。把影响样本量估算的因素一个个地拆开来分析，并不是为了应付审查，而是为了在项目的开始之前就用数据说服人、建立基础。

研究设计类型决定了计算框架

样本量估计的第一步就是确定研究设计类型，不同的研究设计类型所用到的公式也各不相同。平行组设计、交叉设计、单组目标值设计、配对设计等不同类型的实验设计所对应的统计模型和假设检验方法是不一样的，样本量的计算公式也各不相同。医疗器械临床试验中常用的单组目标值设计，在没有平行对照组的情况下，样本量的计算主要依靠目标值的准确程度以及单侧置信区间宽度等因素，并且与随机对照试验的逻辑不同。

选择的设计类型错误的话，后面的所有计算都会被取消。有的企业明明可以设置平行对照，为了省事走单组目标值，结果在审评的时候要求补充对照数据，整个试验需要重新做。设计类型的选取并不是一个统计问题，而是一个临床和科学的问题，在选择的时候需要考虑到产品的风险等级、预期用途以及是否有成熟的对照产品等因素。单双侧检验的选择还与设计类型有关，样本量大小受到检验方向的影响，单侧检验所需要的样本量一般比双侧检验要少一些。判断单侧还是双侧的原则是看差异的方向是否确定：如果是想推断两个样本的总体参数之间是否有差别的话，那么这两个样本既可以高也可以低，这就需要用双侧检验；如果存在专业的证据来证明试验组只会上升或者下降而不至于超过或低于对照组，则可以采用单侧检验。这个判断并不是一项技术活，而是一项专业的判断，在统计专家不能代替临床专家。

主要终点指标的定义方法

主要终点指标就是样本量估算中的一个关键参照物。连续型变量、二分类变量、生存时间变量这三种类型的参数是不一样的。连续型变量要了解期望均值、总体标准差σ、组间差异；二分类变量要了解预期事件发生的概率以及不同组间的率差异；生存分析要了解中位生存时间、风险比等。很多方案中主要终点指标的定义很模糊，没有给出具体的量表以及评分标准，而统计老师拿到这样的方案之后根本就无法计算出样本量。

终点指标的测量精度、变异性和样本量之间存在着密切的关系。同一个指标，使用不同的量表或者不同的评判标准，其差异程度可能会相差很多倍。变异程度越大，所需要的样本数量就越多。总体标准差σ表示的是数据的离散程度，σ越大，则表示数据越分散，为了达到相同的统计结果，就需要更多的被试参加研究。所以在方案设计阶段就要选择一个信效度已经过验证、变异程度相对可控的测量工具，不要为了追求新颖而选择一个变异很大的新量表，结果样本量膨胀到企业根本招不起人。

效应量假设的合理性的论证

效应量在样本量估计中是最为主观并且容易受到质疑的一个参数。预期组间差异有多大，就直接决定着样本量的多少。如果大了的话，样本量太小，试验很容易进行，但是检验效能可能会不足；如果小了的话，样本量越大，试验的成本越高、周期越长，而真实的效应量并没有那么大，那么试验就不可能得到阳性结果。

容许误差δ就是其中的一个概念。在优效试验或者非劣效试验中，研究者要规定一个可以接受的组间差值上限，这个差值就是容许误差δ。δ值越小，研究者要求两组之间没有差异的空间就越小，需要的样本量就越大；δ值越大，允许的差距就越大，所需要的样本数量就越少。容许误差的取值并不是越小越好，而应该根据临床实际情况来确定。如果规定得过于严格，例如新产品的要求是两组差异要在1%以内才算是优效，样本量可能会太大而无法实施；如果制定得过宽，那么它的临床价值就不足了。该参数设置应以同类型产品临床数据以及预试验的结果为基础，并不能根据个人经验来确定一个数值。

检验水准、检验效能的确定

α、β是样本量估计中最为基本且争议最小的两个参数。α一般取0.05，α值越小，则需要的样本数就越多。α存在单双侧之分，在做单侧检验的时候所需要的样本数量比较少，而做双侧检验所需要的数据量则更多一些，因此在方案中要明确写出选择单侧还是双侧的原因。前面提到的判断原则也适用于这里的情况：如果方向不确定的话就用双侧，如果方向已经确定的话就可以考虑单侧了，但是单侧检验在审评的时候会受到更加严格的审查，很多企业最后还是选择了双侧。

β一般取0.1或者0.2，此时检验效能（1-β）为90%或者80%。β越小，检验效能就越大，需要的样本数也就越多。β取值如果没有特别说明的话一般取0.2，而且一般情况下要求检验效能在0.8以上。检验效能设置过低，样本数量少，但是假阴性的风险大，试验做完之后不能得出结果，白白浪费了整个项目的资源时间。检验效能设置过高，样本数量很大，但是企业找不到合适的人才，试验周期无限延长。这个平衡要根据产品的风险等级来确定，高风险植入类医疗器械一般建议90%以上，低风险产品80%也可以接受。

脱落率以及数据缺失部分的处理

脱落率在样本量估计中很容易被忽视，但是它实际的影响却很大。方案中所提到的脱落率假设一般为10%-15%，但是在实际执行过程中很多试验的脱落率超过了30%。患者搬家、失去联系、对试验失去耐心、出现不良事件退出等各种原因都会造成脱落。脱落率高的问题会使得样本量不足，并且还会造成数据偏差，而脱落的受试者与完成实验的受试者之间存在差异的话，那么结果的外推能力就会受到影响。

在样本量估计的时候要按照预期的脱落率进行放大。例如统计计算需要200例，预期脱落率为20%，那么实际入组就需要240例。放大系数不能凭空想象出来，应该根据同类型试验中实际脱落的数据来确定。一些企业在降低成本时，会故意将脱落率的假设值压得很低，等到试验进行到一半的时候才发现有效样本不足，要么追加中心要么重新做实验，时间、合规的风险都承受不了。

多中心效应

多中心试验中各个中心所承担的样本量并不是简单地把总的样本量除以中心数目。每个中心可以提供的受试者数量受到科室门诊量、竞争试验分流、研究者的积极性等多方面因素的影响，差别很大。有的中心招得很快，三个月之内就满了；有的中心半年都没有招到人。方案中需要对各个中心的入组速度进行预测，并且要合理地分配样本量，防止少数几个中心承受过多的入组压力。

多中心试验中还包括了中心效应的校正。不同中心之间操作上的差异以及评价标准上的差异都会带来额外的变异，在统计模型中要将各个中心视为随机效应或者固定效应进行处理，这样就会增加样本数量的需求。有的方案直接套用单中心试验样本量计算的结果，并没有考虑到多中心所带来的一次性变异增量，在审评的时候就会被要求补充说明。

监管要求对于样本量的影响

各个国家及地区监管机构对于样本量的要求各不相同。根据中国国家药品监督管理局对于部分二类医疗器械临床试验的要求，例如诊断试剂的一些性能指标验证需要至少多少例阳性、阴性样本。一些底线的要求甚至比统计计算结果还要高，在方案中应该取两者较大者为准。

在审评的过程中还会由于安全性的需要而要求增加样本量。有些产品的有效性的只需要几百个病例就可以证明了，但是审评老师却认为安全性的数据不够充分，所以要求扩大到几千个病例。这种情况在植入类医疗器械以及高风险的产品里较为多见。在方案设计阶段就可以提前预测到审评对于安全性的样本量要求，并且把样本量一次性设置充足，后面的步骤就可以省去很多不必要的麻烦。

样本量的估计并不是用一个公式填上几个数字就算完成了的事情。研究设计类型决定着计算框架，单双侧检验的选择影响到样本量的多少，主要终点指标的定义方式决定需要哪些参数，总体标准差σ表示了数据的变异程度。效应量假设和容许误差δ决定要检测到多大的差异需要多少个样本、检验水准α和检验效能1-β、脱落率预估等实际入组人数。多中心效应决定着变异调整、样本量分配以及监管要求所规定的最低标准。这七个因素之间相互制约，如果任一设置不合理就会使样本量或者不足或者浪费资源。在方案设计阶段请来统计专家，并对这七个因素逐一进行分析，要比执行过程中发现样本量不足而重新补充更加有效率。