临床评价时对比试剂的线性范围无法覆盖考核试剂，可以倍比稀释后进行比对吗？

做医疗器械注册的，特别是体外诊断试剂这块，经常碰到临床评价的难题。今天聊的这个情况就很典型：你想拿一个已经上市的产品（对比试剂）来证明你家新研发的试剂（考核试剂）性能不错，结果发现，人家对比试剂能测的浓度范围（线性范围）比你家的窄。你家试剂能测到很高的浓度，但对比试剂测这么高可能就不准了或者直接测不出来了。这时候，有人就想，那把样本稀释一下再让对比试剂测，不就能比了吗？听起来好像是个办法，但这个操作到底行不行？

第一步：搞明白“线性范围”和为啥要对比

简单说，“线性范围”就是这个试剂能准确测量的浓度范围。在这个范围内，浓度和检测信号是成比例的，结果才可靠。临床评价拿对比试剂来比，就是想看看你家新试剂测出来的结果，跟一个大家公认靠谱的试剂测出来的结果是不是一致，证明你家试剂也挺准的。

现在的问题是，对比试剂的“尺子”不够长，量不了你家试剂能量的最高点。这时候稀释样本，就相当于把高浓度的样本“冲淡”一点，让它落到对比试剂的“尺子”能量准的范围内，然后再测。测出来的结果，再乘以稀释倍数，换算回原来的浓度，跟你家试剂直接测的结果去比。

第二步：能不能稀释，关键看说明书

这个稀释的点子，到底能不能用？最直接、最关键的答案在这里：看对比试剂自己的说明书！

（1）说明书说“行”，那可以考虑。如果对比试剂的生产厂家白纸黑字写在说明书里，说他们的产品在某个浓度以上，可以用某种特定的方法（比如用特定的稀释液，按某个倍比方式）稀释样本后再测，并且测出来的结果乘以稀释倍数后是有效的，那这个操作就有依据了。这种情况下，你按照人家说明书规定的方法去稀释、去测、去换算，理论上是可以用来跟考核试剂做比对的。

（2）说明书没说或者明确说“不行”，那千万别硬来。如果说明书压根没提稀释这回事，或者明确写了样本不能稀释、稀释后结果无效之类的，那你要是自己动手稀释了，测出来的结果就完全没谱了。这结果再拿来跟考核试剂比，一点说服力都没有，审评老师肯定不会认的。为啥呢？因为厂家没验证过稀释后的性能，你这么做等于是在用人家没认可、没保证的操作方式，结果当然不可信。

第三步：稀释操作可不是那么简单

就算说明书允许稀释，这事也没那么简单。稀释会引入一堆新问题：

1.稀释液选啥？你用啥液体来稀释样本？生理盐水？专用稀释液？还是其他的？不同的稀释液可能对样本里的待测物质有影响，比如会不会破坏它？会不会干扰检测反应？这都得按说明书来，说明书说用啥就用啥。

2.稀释倍数怎么定？说明书通常会规定最大可稀释倍数。比如，只能稀释2倍、5倍或者10倍。你不能为了硬要测一个特别高的浓度，就自作主张稀释个几十上百倍。稀释倍数越大，样本被“冲”得越淡，误差放大的倍数也越大，结果可能就越不准。必须严格遵守说明书允许的最大倍数。

3.操作误差变大了。稀释本身就是一个操作步骤。加多少样本，加多少稀释液，混匀得好不好，每一步都可能带来误差。本来直接测可能挺准的，一稀释，操作上的小误差就被放大了（乘以稀释倍数），最终结果的可靠性就下降了。

4.稀释后性能还一样吗？说明书说稀释后结果有效，那也是厂家在自己验证过的条件下得出的结论。你稀释后，样本的基质（就是样本的整体环境）变了，对比试剂在稀释后的样本基质里是不是还能保持原来的准确度、精密度？这个其实是有疑问的。稀释本身就可能带来所谓的“基质效应”。

5.考核试剂那边咋办？你稀释了样本给对比试剂测，那考核试剂呢？是测稀释前的原样，还是测稀释后的样本？如果考核试剂也测稀释后的样本，那比较的是稀释后的结果一致性。如果考核试剂测原样，对比试剂测稀释换算后的结果，这相当于在比较两个不同处理流程下的结果，可比性就更复杂了。方案设计要特别清楚这点。

第四步：开发阶段就要想清楚

其实啊，碰到对比试剂线性范围不够用的情况，回过头来想想，在研发你家考核试剂的时候，是不是非得把线性范围做那么宽？

（1）临床实际需要多宽？医生看病，诊断疾病，真正需要检测的浓度范围到底是多大？你把范围做太宽了，可能超出实际临床需求，不仅增加研发难度和成本，还让稳定性变得更难控制。

（2）范围太宽反成负担。追求过宽的线性范围，可能在临床评价时给自己挖坑，就像现在遇到的这个稀释难题。而且范围太宽，日常使用中碰到极端高值的机会很少，反而增加了产品不必要的复杂性和潜在风险。

所以，在设计考核试剂的线性范围时，一定要紧密结合临床应用的实际需求，够用就好，别盲目贪宽。

总结一下

回到最初的问题：临床评价时对比试剂的线性范围无法覆盖考核试剂，可以倍比稀释后进行比对吗？

（1）核心前提：对比试剂说明书必须明确允许样本稀释，并且说明了稀释方法和最大稀释倍数。这是硬性条件，没得商量。

（2）操作要规范：必须严格按照说明书的要求来选稀释液、定稀释倍数、进行操作。

（3）风险要知道：稀释会引入额外的操作误差和基质效应风险，可能影响结果可比性和评价的可靠性。

（4）方案要写清：临床评价方案里必须详细描述稀释操作流程、结果换算方法、以及为什么认为这样操作后得到的结果仍然有效、可比。

（5）根源要反思：在考核试剂开发阶段，就应该基于临床实际需求合理设定线性范围，避免范围过宽带来后续评价困难。

说白了，稀释这个办法，在满足特定条件（说明书允许）时，理论上是一条“出路”，但它绝不是个省心省力的好办法，会带来一堆技术挑战和审评上的疑问。能不用尽量别用，真要用，必须把依据做足，操作做规范，风险考虑周全。思途CRO在帮客户处理这类项目时，都会特别强调这些关键点。大家在做临床评价方案设计前，一定要把对比试剂的说明书吃透！