体外诊断试剂临床试验干扰样本是否需要入组覆盖说明书中的“特异性”性能指标项下的干扰物质？对于不常见干扰物质是否可以在临床前研究中进行验证，临床试验中不做要求？

做体外诊断试剂临床试验，大家经常会问：说明书里“特异性”那一项列了好多可能的干扰物质，做临床时是不是每一种都得找对应的病人样本测一遍？要是有些干扰物质特别少见，病人不好找，能不能在实验室（临床前研究）里验证过关了，临床就不管它了？这个问题关系到临床试验怎么设计，工作量有多大，也关系到产品能不能顺利获批。咱们就详细说说这事儿，看看法规和实际操作是怎么要求的。

干扰样本入组的要求

1.临床必须纳入干扰样本吗？答案是肯定的。 法规有明确要求。《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》说了，选病人进组的时候，得把那些可能影响检测结果的干扰样本考虑进去。为啥呢？因为病人样本里啥成分都有，特别复杂。干扰物质的表现直接关系到你这试剂测的准不准，这是评价产品性能的关键一环。

2.纳入哪些干扰样本？重点在“常见”和“预期”。核心是覆盖那些临床上预期会碰到的、常见的干扰物质。像大家熟知的胆红素（黄疸）、血红蛋白（溶血）、甘油三酯（乳糜血）这些，基本跑不掉，临床样本里经常能碰到。国家药监局器审中心发布的指导原则也建议，优先考虑临床样本里最高浓度（也就是最差情况）的干扰物来做。简单说，病人身上容易出现的、浓度可能很高的干扰，临床得测。

3.“特异性”指标下的干扰物质都要覆盖吗？不一定强制。 这里就是问题的关键了。说明书“特异性”性能指标项下，厂家可能会列出一大堆潜在干扰物质，包括一些不太常见的或者理论上存在的。临床试验的重点在于验证产品在真实使用环境下的性能，特别是针对预期用途和预期样本类型中的干扰。所以，并不强制要求临床试验必须覆盖“特异性”项下罗列的每一个干扰物质。证据也指出，具体要纳入哪些干扰、纳入多少，并没有一个死板的统一标准。临床入组更关注那些预期会遇到、可能显著影响结果判断的常见干扰物质。一些非常见或者理论上存在的干扰物，其验证责任主要在临床前研究。

不常见干扰物质的处理

1.临床前研究是主战场。对于说明书“特异性”项下那些不常见的、或者预期在常规临床样本中不太可能达到干扰浓度的物质，主要的验证工作是在临床前研究（分析性能评估）阶段完成的。这符合逻辑，因为临床主要模拟真实使用环境，验证整体有效性；而分析性能评估则是在受控条件下，深入考察试剂对各种分析干扰因素的抵抗能力。

2.临床前怎么验证？方法很关键。

（1）配对比对是黄金法则：基本方法就是做配对比对。拿一份基础样本，一份往里面加高浓度的可疑干扰物（模拟最差情况），然后用你的试剂去测，看看结果有没有明显差别。

（2）样本浓度有讲究：不能只测一个浓度点。得用至少两个浓度的样本来测，特别要包含接近临界值（Cut-off值）的弱阳性样本，这很关键。比如测某个病，临界值是10，那就得测浓度在10左右的样本加了干扰物后会不会受影响。

（3）干扰物浓度要够高：加的干扰物浓度，得是临床上可能遇到的最高浓度，这样才能模拟最坏情况。

（4）设定好“及格线”：得事先定好标准，结果差多少算有干扰，差多少算没干扰。这叫“可接受标准”或者“验收标准”。如果加了干扰物，结果变化超过了你的“及格线”，或者可能影响医生判断病情，那就得承认这东西确实干扰了，还得研究干扰的程度跟浓度有啥关系。如果变化在“及格线”内，不影响看病，那就可以说在这个浓度下，这东西不干扰，并说明不干扰的最高浓度是多少。

（5）可以用人工样本：对于实在找不到天然样本的罕见干扰物，法规允许用人工添加的方法来做研究。但要注意，如果干扰物本身跟你测的样本基质（比如血清、尿液）不一样，添加量最好别超过总体积的5%，并且尽量用接近人体内存在的形式（比如药品用它的代谢物形式）。

3.临床试验中对不常见干扰物质的要求？可以不做硬性要求。 基于以上，对于经过充分、科学的临床前研究（分析性能评估）验证，明确证实其在预期浓度下不会对检测结果产生临床显著性影响的“不常见干扰物质”，在临床试验中可以不做专门要求，即不需要在临床试验中刻意去寻找含有这类物质的罕见样本进行入组。 临床前研究的数据足以支持其安全性有效性。当然，如果在临床试验过程中偶然收集到了含有这类物质的样本，那分析这些样本的结果自然也是有价值的补充。

注册资料注意事项

1.临床前研究数据是核心支撑。既然不常见干扰物质主要靠临床前研究来验证，那在注册申报时，分析性能评估报告里关于干扰试验（分析特异性）的部分就非常重要了。这部分报告得详细说明：你研究了哪些干扰物？为什么选它们？用了什么方法（配对比对）？样本怎么准备的（浓度、基质）？设定的“及格线”（可接受标准）是什么？有什么依据？最终结果怎么样？对不干扰的，最高浓度是多少？对有干扰的，干扰程度和浓度啥关系？ 数据要扎实，方法要科学。

2.临床试验方案和报告要体现对常见干扰的考虑。在临床试验方案里，要写明打算怎么纳入常见的干扰样本（比如计划入组多少溶血、黄疸、高脂血的样本）。在临床试验报告里，要把实际入组的干扰样本情况（类型、数量）以及在这些样本上的检测结果分析清楚，证明你的试剂在真实临床样本中面对常见干扰是可靠的。

3.引用法规和指导原则要准确。写注册资料时，涉及干扰试验的要求，主要参考国家药监局发布的《定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等文件。免临床的情况则要符合《体外诊断试剂注册管理办法》的相关条款。

最后总结一下：

1.临床试验必须纳入样本：做临床试验，一定得想办法把预期会遇到的、常见的干扰样本（像溶血、黄疸、高脂血这些）纳入进去测试。

2.“特异性”指标不全靠临床：不强制要求临床试验必须覆盖说明书“特异性”性能指标项下罗列的每一个干扰物质。临床的核心是验证真实使用场景下的性能。

3.不常见干扰靠临床前验证：对于说明书“特异性”项下那些不常见的、预期在常规样本中浓度低或碰不到的干扰物质，其验证工作主要在 临床前研究（分析性能评估） 阶段完成。要用科学的方法（主要是配对比对，用接近临床最高浓度的干扰物，至少测两个分析物浓度点包括弱阳性，设定合理接受标准）来证明它们的影响。

4.临床对验证过的不常见干扰可放松：经过充分且科学的临床前研究验证，明确证实不会产生临床显著性影响的不常见干扰物质，在临床试验中可以不做专门要求去刻意寻找这类样本入组。临床前数据足够支持了。

5.注册资料要清楚呈现：交注册资料时，临床前研究的干扰试验数据要详实、方法要合规；临床试验部分要体现对常见干扰样本的纳入和结果分析。法规指导原则要用对。

总的来说，体外诊断试剂干扰样本的处理，讲究个“抓大放小”。临床重点抓常见干扰的实战检验；不常见干扰的理论风险，靠严谨的实验室研究来排除。两者结合，才能既满足法规要求，又保证产品性能可靠，还能合理控制研发和临床的成本与周期。思途CRO在协助客户处理这类问题时，也特别注重依据法规和指导原则，制定科学高效的验证策略。