浅谈如何撰写临床试验方案

一、临床试验方案定义

什么是临床试验方案？临床试验方案（Protocol）是一份描述一项试验的目的、设计、方法学、统计学和组织实施的文件，其可以说是临床试验的“说明书”，是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据。

以抗肿瘤药物临床试验方案为例，一份完整的临床试验方案框架包括：

1）含版本号和版本日期等基本信息的封面；2）方案签署页；3）方案摘要；4）研究流程图；5）缩略词表；6）研究背景；7）研究目的；8）研究设计；9）受试者选择和退出；10）试验药品；11）剂量调整或停药方案；12）伴随用药说明；13）研究步骤；14）临床评价（疗效评价和安全性评价）；15）统计分析；16）伦理规范和知情同意；17）临床试验的质量保证；18）数据处理及资料保存；19）参考文献及附件等等。

二、撰写内容简要介绍

临床试验方案撰写内容较多，本次主要分享其中一部分，其他如伦理规范和知情同意、临床试验的质量保证、数据处理及资料保存等部分的撰写可参照相应的方案模板进行修改调整。

01方案封面

临床试验方案的封面上首先需要有该临床试验的题目，以药物临床试验为例，题目会体现该临床试验使用的药物、针对人群、设计类型和研究目的，比如“观察XX药物治疗XX肿瘤患者有效性和安全性的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究”。然后，在题目下方还应有试验方案编号、版本号、版本日期、申办者单位名称、本试验负责单位。如果是多中心研究，还可增加单独一页列出参加临床试验的各中心名称、各中心主要研究者等。

02方案摘要

如果说临床试验方案是临床试验的重中之重，那我认为方案摘要则是试验方案的重中之重了。方案摘要能帮助研究者快速了解方案，以药物临床试验为例，方案摘要主要包括以下模块：研究题目、研究目的、方案编号、版本号、研究设计、研究分期、研究对象、试验药基本信息、入排标准、评价指标、统计分析及样本量、研究中心及研究者、申办方名字、终止标准、研究起止时间等。建议写完整版研究方案之前先将方案摘要确定下来，之后再基于方案摘要开始完善方案各个部分的撰写。

03研究流程图

以抗肿瘤药物临床试验为例，研究流程图非常重要，通常以表格的形式展示了用药前，用药中（不同周期）及用药后各个时间点受试者需要完成的访视条目。通过研究流程图，研究者可以很清晰地看到每一个受试者需要在不同访视时间做哪些检查，也帮助研究者更好地收集研究资料，比如在特定的访视时间收集生物标本资料（如方案涉及）等，更好地指导患者按时用药。临床协调员（CRC）也可以借助研究流程图更好地协助研究者对受试者进行管理，及时提醒受试者用药及随访，最终完成整个试验。

04研究背景（前言）

以抗肿瘤药物临床试验为例，这个部分需要概括性地叙述该肿瘤领域国内外诊疗现状、临床研究进展及待解决的问题、开展本研究的科学性及必要性、研究药物的研发背景、临床前毒理和药理、药物的适应症及临床研究结果、已知可能对人体的不良反应等。

05研究目的

以抗肿瘤药物临床试验为例，方案需要回答2个最基本的问题：有效性和安全性。在撰写研究目的的时候，需确定主要研究目的和次要研究目的。在主要目的中应该明确主要指标，应选择易于量化、客观性强的指标，如肿瘤疗效评价标准RECIST1.1,并且数量应严加控制，主要指标决定了样本量计算方法，通常情况下设立1个主要指标，如果主要指标的数量大于1个，需要注意多重性调整的问题。次要目的中体现次要指标，所有指标均需明确说明其定义。

06研究设计

撰写该部分，首先需要明确该试验方案的设计类型（单臂设计、平行设计、交叉设计、析因设计等），是否随机及随机化分组方法（完全随机、区组随机、分层随机等）、是否采用盲法及盲法形式（单盲、双盲、三盲）、是多中心试验还是单中心试验。之后简述治疗的疾病、受试者例数、用药疗程、给药途径及方法等信息。

07受试者选择和退出

◆ 入选标准：详细且明确地列出合格受试者的标准，只有满足所有这些标准的受试者才能进入该临床试验。首先，所有的临床试验都需要保障受试者的合法权益，所以知情同意书签署这条是必须的入选标准之一。其他具体的入选标准包括：疾病的诊断标准（有明确诊断方法如病理活检、影像学检查等），受试者既往病史、既往病程和既往治疗情况方面要求；其它相关的标准，如年龄、性别等。

◆ 排除标准：详细且明确地列出出现其中任意一条均不能进入该临床试验，具体包括：影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准不符的其它治疗、合并疾病和妊娠等，容易造成失访或无法进行该临床试验的情况，如具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者等。

◆ 只有同时符合“入排标准”的患者才可以参加临床试验

◆ 中途退出标准：从两方面考虑，一方面是研究者从医学角度考虑受试验者有必要中止试验：如研究者判断不再适合继续参加本研究或意外妊娠者；另一方面是受试者自行要求停止试验，均可以中途撤出。

08试验药品

◆ 试验药品：分别叙述试验药和对照药的名称、规格、生产单位、贮存条件、包装信息、药品提供单位等。如果采用盲法的临床试验，还需要进行药品的随机编盲。

◆ 给药方案：符合入选条件的患者将按研究设计给与相应的药物，明确说明给药途径、剂量、给药次数、疗程。

◆ 药品保存：研究用药由研究单位统一保存，分批分次发放给受试者。应有药品保存的温度、湿度等环境要求。

◆ 合并用药：明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品。

09研究步骤（过程）

这个部分可参照临床试验流程图具体来描述不同时期不同访视的具体内容。可以分为筛选期需要采集的基本信息，治疗期间需要采集的信息、受试者需要进行的各项检查及指标、用药的方案和周期，治疗结束后多久进行随访，随访到什么时间，随访的具体内容等等。这部分内容可以帮助参加临床试验的研究者做到心中有数，有计划、有步骤地安排临床试验工作。对随访时间的误差、病例脱落的情况也需作出规定，这部分内容的完成情况也会记录在病例报告表（CRF）中。

10临床评价

临床评价包括有效性评估和安全性评估。有效性评估指标包括主要疗效指标和次要疗效指标，如抗肿瘤药的肿瘤客观缓解率（ORR）、无疾病进展时间（PFS）、总生存时间（OS）等，需详细说明各个指标的定义；安全性评估包括实验室检查异常标准和不良事件评估，如不良事件或严重不良事件发生率等。

三、方案定稿大致流程