全新方法学的定量检测试剂盒注册是否需要临床试验？已上市产品能做对比吗？

咱们很多做体外诊断试剂研发注册的朋友，可能会遇到这样一种情况：自己公司辛辛苦苦研发了一个新试剂，用的是全新的检测方法学（比如别人都用化学发光法，咱用的是全新的生物传感器技术），一看产品属于国家发布的《免于临床试验体外诊断试剂目录》（以下简称“目录”）里的产品，心里挺高兴，觉得能省掉麻烦的临床试验了。但同时发现，虽然属于同品种（检测同一个项目，比如血清葡萄糖），国内已经有其他方法学的产品上市了，自己的是“全新方法学”。这时候，问题就来了：我这个新方法学的试剂，真的能免临床试验吗？如果能免，那在证明产品安全有效时，能不能拿市场上已有的、不同方法学的产品来做对比呢？这两个问题，在注册申报中非常关键，直接关系到申报路径和资料准备。别担心，咱们国家药监局发布的权威文件，对这些问题有明确的规定。下面，我就结合这些规定，一步步给大家讲清楚。

一、 全新方法学的试剂是否免于临床试验？

答案是：可以免于进行临床试验。

听起来可能有点意外，方法都全新了还能免临床？关键在于您提到的那个前提条件：该检测试剂属于《免于临床试验体外诊断试剂目录》中的产品。这个“目录”是国家药监局基于产品风险、成熟度等因素综合评估后发布的，目的是优化审评审批流程。

只要您的产品符合目录中对该产品的描述（比如检测项目、预期用途等），即使您采用了全新的方法学，它仍然属于目录涵盖的范围。目录本身通常“无特殊说明时不区分方法学”。 也就是说，目录的免临床资格，主要看产品是不是目录里描述的那个东西（检测什么、用来干嘛），而不是具体怎么做出来的（方法学）。只要您的产品被目录覆盖了，那么按规定，它就有资格申请免于临床试验。

不过，免临床不代表不需要做临床评价。免临床只是说不用像传统临床试验那样在多家医院招募大量受试者进行复杂研究。取而代之的是，您需要按照专门的技术指导原则，完成一份详实的临床评价报告。这份报告的核心，就是要用非临床试验的数据，充分证明您的产品是安全、有效的，能满足它宣称的预期用途。

这份临床评价工作，必须严格遵循国家药监局发布的《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》（国家药监局通告2021年第74号）的要求来进行。 这是最核心的法规依据。所以，总结一下：全新方法学不是障碍，只要产品在目录内，就可以免临床，但必须按《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》完成临床评价。

二、 能否将已上市同品种产品（方法学不同）作为对比试剂？

答案是：可以，并且是推荐的主要途径之一。

既然免临床了，但还要做临床评价来证明产品性能，那怎么证明呢？最主要的一个方法，就是拿您的试剂（咱们叫它“待评价试剂”或“考核试剂”）和已经在国内合法上市的产品（叫“对比试剂”）做头对头的比较，也就是“方法学比对研究”。

这里大家最关心的就是：对比试剂必须和我的方法学一样吗？不一样行不行？法规和技术指导原则给出了非常明确的答案：对比试剂不强制要求要和考核试剂方法学或检验原理一致。

也就是说，您的试剂用的是全新的生物传感器法，而市场上已有的产品用的是传统的化学发光法或者酶法，只要这个已有的产品满足以下几个关键条件，它就可以被选作您的对比试剂：

1.境内已经取得上市许可：这是硬性要求。对比试剂必须是在中国境内已经获得医疗器械注册证并上市销售的产品。您需要提供这个对比试剂的境内注册信息（如注册证号）和说明书作为依据。

2.与待评价试剂具有相同的预期用途：这是核心。预期用途包括检测什么项目（被测物）、用在什么样本类型（血清、血浆、尿液等）、用来诊断/监测/预后什么疾病或状态、适用人群是什么。简单说，就是两者在说明书里写的“是干什么用的”要完全一致。

3.对于定量试剂，对比试剂与待评价试剂的检测结果应具有相同的计量单位或二者之间的计量单位可相互转化：因为您是定量试剂盒，比较的是具体的数值结果。这就要求两个试剂检测结果的单位得一样（比如都是 mmol/L），或者能通过公认的换算关系准确转换（比如一个是 mg/dL，另一个是 mmol/L，但两者有明确的换算系数）。这样才能放在一起进行统计分析，看数值偏差有多大。

4.优先选择与待评价试剂检测结果偏差较小的试剂，不建议选择性能劣于待评价试剂的作为对比试剂：这条是指导性的最佳实践。选对比试剂时，尽量挑那些临床上公认性能比较好的、质量稳定的产品。如果对比试剂本身性能就比较差（比如精密度不好、线性范围窄），用它来比，即使您的试剂很好，也可能因为对比试剂的“拖累”而显得结果不够理想，增加了评价难度和风险。所以，选一个“好对手”很重要。

因此，回到您的问题，即使国内已上市的同品种产品用的是不同方法学，只要它满足上述四个条件（特别是境内上市、相同预期用途、计量单位匹配），它就可以被选作您这个全新方法学试剂的对比试剂，用于方法学比对研究。这是法规明确允许且鼓励的方式。当然，您也可以选择与参考测量程序/诊断准确度标准进行比较（如果适用且可行），但选择已上市产品作为对比试剂通常是更实际、更常见的做法。

三、 总结与关键操作要点

针对您公司研发的基于全新方法学、但属于《免于临床试验体外诊断试剂目录》的二类定量检测试剂盒：

1.免临床资格：产品在目录内，即可免于进行传统的临床试验。

2.临床评价要求：必须严格按照国家药监局《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》（2021年第74号通告）的要求，完成临床评价工作。

3.对比试剂选择（核心）：可以且通常需要选择境内已上市的同品种产品作为对比试剂进行方法学比对研究。对比试剂不强制要求要和考核试剂方法学或检验原理一致，但需满足以下条件：

（1）境内已经取得上市许可；

（2）与待评价试剂具有相同的预期用途；

（3）对于定量试剂，对比试剂与待评价试剂的检测结果应具有相同的计量单位或二者之间的计量单位可相互转化；

（4）优先选择与待评价试剂检测结果偏差较小的试剂，不建议选择性能劣于待评价试剂的作为对比试剂。

4.方法学比对实施：确定了合适的对比试剂后，需精心设计并执行方法学比对研究。这包括：

（1）样本要求：选择能代表预期适用人群、覆盖检测范围（特别是医学决定水平附近）、包含可能干扰因素的临床样本。根据指导原则，对于定量试剂，通常建议至少纳入100例有效样本。样本类型需与申报一致。

（2）试验过程：应进行编盲、随机检测，设立合理的试验持续时间（考虑日间变异），并贯穿内部质量控制。

（3）数据分析：对离群值进行合理处理，选择合适的统计方法（如Passing-Bablok回归、Bland-Altman分析等）评价两者的一致性/偏倚，判断是否满足预设的可接受标准。

5.评价报告：最终形成完整的临床评价报告，清晰描述待评价试剂与对比试剂的比对情况、试验过程、数据分析和结论，证明待评价试剂的安全有效性。

记住，虽然免临床减轻了负担，但临床评价工作丝毫不能马虎。特别是选择对比试剂时，务必严格核查其是否符合四个关键条件，并确保方法学比对研究的设计和执行科学严谨、数据真实可靠。吃透《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》，是顺利完成这类产品注册申报的关键。