体外诊断试剂临床试验中是否可以进行阳性判断值/参考区间的调整？

体外诊断试剂（IVD）的研发和上市，最终目标是为临床提供可靠、准确的检测结果，辅助医生做出诊断和治疗决策。在这个链条中，阳性判断值（对于定性检测，区分“阳性”和“阴性”的临界值）和参考区间（对于定量检测，健康人群结果分布的统计学范围）扮演着至关重要的“标尺”角色。它们直接决定了检测结果的解读是否正确，进而影响到临床决策。因此，这两个值的科学性和可靠性是产品有效性的基石。那么，一个关键问题来了：在IVD产品的临床试验阶段，如果发现预设的阳性判断值或参考区间似乎不太合理，还能进行调整吗？这涉及到临床试验数据的有效性和监管要求的严肃性，需要我们仔细探讨。

阳性判断值/参考区间应在临床试验前建立并验证

在正式启动临床试验之前，研发阶段的核心任务之一就是科学地建立并充分验证产品的阳性判断值或参考区间。这个过程不是随意的，而是需要遵循严谨的方法学：

1.依据目标人群和预期用途：建立这些值，必须紧密围绕产品的预期用途和目标人群。例如，一个用于肿瘤辅助诊断的定量标志物检测，其参考区间的建立样本应主要来自健康人群，并可能考虑年龄、性别等分层因素。一个定性传染病检测试剂的阳性判断值，则需要包含足够数量的阳性样本（特别是弱阳性样本）和阴性样本，通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析等方法，找到灵敏度和特异性的最佳平衡点。

2.使用代表性样本：样本的选择至关重要。应尽可能使用临床真实样本，其来源、类型（如血清、血浆、尿液、组织等）和背景信息（如年龄、性别、潜在干扰疾病状态）需要能代表产品将来实际应用的目标人群。对于有明确疾病指向的检测，样本还应包含相关的临床诊断信息。

3.遵循推荐研究方法：

（1）定性试剂：常用ROC曲线法确定阳性判断值。需要纳入具有统计学意义数量的样本（通常建议不少于100例），并注意纳入弱阳性样本进行验证。灰区的设定及其处理方式也需要明确依据。

（2）定量试剂：通常采用参数法或非参数法（如使用至少120例健康受试者样本）建立参考区间。样本需基于严格的入选/排除标准，确保代表健康状态。在特定条件下（如方法学一致、人群特征相同），可考虑转移已验证的同类产品参考区间，但需进行验证（如至少20例样本）。

4.使用合格批次产品：建立和验证工作应使用工艺已确认、性能稳定的批次产品进行。这通常是质量管理体系下生产的产品批次，以确保建立的值能代表未来规模化生产产品的性能。是否可使用研发批次需咨询技术审评机构。

5.形成明确依据并写入文件：建立和验证的过程、方法、样本信息、统计结果以及最终确定的数值，都需要形成详细的、可追溯的研究报告。这些内容最终会体现在产品的注册申报资料和说明书中。

只有在完成上述严格的建立和验证工作，并获得充分支持数据后，产品才能进入临床试验阶段。此时确定的阳性判断值或参考区间，是后续临床试验中唯一用于判读检测结果的依据。

临床试验中应严格执行预设标准

一旦临床试验启动，整个试验方案（包括预设的阳性判断值或参考区间）都需经过伦理委员会批准。试验过程中，所有操作和结果判读都必须严格遵循预先设定的、已经过验证的标准。

1.结果判读的基石：临床试验的核心目的是评价IVD产品在预设操作条件和结果判读标准下的临床性能（如灵敏度、特异性、符合率等）。这个评价是建立在固定标尺——即预设的阳性判断值或参考区间——的基础上的。如果在试验过程中随意改变这个“标尺”，那么对产品性能的评价就失去了稳定的参照系，数据的可比性和可靠性会受到根本性破坏。

2.数据有效性的前提：监管机构审评临床试验数据，用以确认产品安全有效性的前提是，这些数据是在方案规定的、经过验证的条件和标准下产生的。中途调整关键判读标准，会使得已收集的大部分数据无法用于有效评价产品的预期临床性能。

因此，临床试验中应依据已经过充分验证的阳性判断值/参考区间进行检测结果的判读，这是保证试验数据科学、有效、可用于注册申报的铁律。

发现预设值不合理？调整的代价与正确路径

理想情况下，预设值是完美的。但现实是，临床试验覆盖的样本量和人群可能更广，有时可能会发现预设的阳性判断值或参考区间在实际应用中存在偏差，似乎不太合理。这时该怎么办？

首先需要明确：在临床试验进行过程中，不能为了“适应”正在收集的数据而临时调整阳性判断值或参考区间，并用调整后的标准去重新判读这些数据以得出“更好”的性能结论。这是绝对不允许的。

那么，正确的处理路径是什么呢？

1.识别与分析：在试验过程中或数据分析阶段，如果研究者根据临床参考标准（如金标准诊断）强烈认为预设的阳性判断值或参考区间确实存在不合理之处（例如导致大量假阳性或假阴性），需要首先记录和分析这些情况。

2.调整即中止（针对该次试验）：如果分析结论认为必须进行调整，那么这次临床试验无法再用于确认该产品的临床性能。因为调整后的判读标准已经与试验方案和初始验证的基础不同。

3.数据的再利用：虽然之前基于预设值收集的临床试验数据不能用来确认产品的临床性能（因为它们是在错误或次优的“标尺”下获得的），但这些数据（特别是样本信息和对应的临床参考结果）可以作为支持阳性判断值/参考区间研究的数据。它们有助于分析原设定值的问题，并为新值的设定提供参考。

4.唯一的解决方案：重新试验：最关键的一步是，在调整了阳性判断值或参考区间之后，必须重新设计试验方案，并重新入组新的临床病例，在新的预设值下开展一次全新的、完整的临床试验。这个过程包括：

（1）基于发现的问题和研究数据，重新科学地建立和验证新的阳性判断值或参考区间。

（2）制定新的临床试验方案（包含新设定的值），提交伦理委员会审批。

（3）招募新的受试者，采集新的样本。

（4）严格按照新方案和新设定的值进行检测操作和结果判读。

（5）基于新收集的数据评估产品的临床性能。

5.代价高昂但必要：这个过程意味着前期投入的部分时间和资源（主要是那些无法用于性能确认的数据）被浪费，需要重新投入进行新的试验。虽然代价高昂，但这是确保产品上市后能为患者提供准确可靠结果的唯一合规途径，也是监管机构保障公众健康安全的严格要求。

总结

体外诊断试剂临床评价的核心在于确认其在预设条件下使用的安全性和有效性。阳性判断值和参考区间是结果解读的核心标准，其科学性和可靠性必须在临床试验前通过严谨的研究予以建立和验证。在临床试验中，必须严格依据这些预设的、已验证的标准进行检测结果的判读，所获得的数据才能用于确认产品的临床性能。如果在临床试验过程中或分析阶段，依据临床参考标准认为预设的阳性判断值或参考区间存在不合理且必须调整，那么调整后，之前基于原预设值收集的临床试验数据不能再用于确认产品的临床性能，但可作为研究数据支持新值的设定。调整后，必须重新入组新的临床病例，在新的预设值下开展全新的临床试验，以获取可用于注册申报的有效性能数据。这个过程虽然可能增加研发时间和成本，但它是确保体外诊断试剂临床应用准确可靠、符合法规要求的必经之路。