从稽查角度给监查员带来的几点思考

在那具有专业性及复杂性特征的医疗器械临床试验领域之中，稽查这项以独立姿态呈现的质量评估活动，其经由一系列严谨且细致流程所产生的发现，通常而言往往是能够比较深刻地去反映在整个临床试验执行的复杂且多变的过程里面所存在着的至关重要的关键问题的。自有着特殊时间节点意义的2021年起始，笔者本人以深度参与的方式介入到了数量超过50次的研究中心稽查相关工作之中，而这诸多丰富的经历，则为以一种独特视角来对临床监查（Monitoring）这项工作展开审视提供了一种潜在的可能。本文主要的目的在于将那些从亲身经历的稽查实践活动里通过深度分析与提炼所得到的若干思考进行分享，其意在能够为广大的临床监查员（CRA）伙伴们在实现工作质量方面的提升上带去具备实际参考价值的内容。

一、源数据确认函的精准定位与执行

在稽查的这个环节当中，有一个极其高频被发现的状况就是，相当大比例的研究中心所提供出来的那被称作原始数据确认函（Source Data Agreement, SDA）的内容，实际上并没有达到准确无误的程度。诸多的研究中心以及CRA人员，他们或许会这样认为，在SDA里，将文件以尽可能多地去罗列的方式，或许会是一种显得更“保险”的策略，其原因在于，他们觉得如此这般操作便能够对后期的更新进行有效减少。不过呢，这样的一种做法背后其实是潜藏着风险的，比如当同一个数据点同时在多份不同的文件里均有出现，然而这些文件当中对于此数据点的记录却不一致的情况下，那么就会出现一个关键问题，即究竟应该以哪一份文件当中所记录的内容作为最终的标准呢，要知道这可是直接与数据的完整性以及可靠性密切关联着的呀。

SDA所制定的那份核心目的指向这样一种情形，即本质而言这份文件本应作为研究团队其中涵盖研究者、研究护士以及CRC等等成员，在试验启动之前共同去仔细梳理访视流程，对各自的职责分工予以明确之后所形成的，约定每个关键数据点首次被记录下来的具体所在位置也就是所谓的“源”，并且承诺会依照此种约定去执行的书面性质约定，而它必须要做到对“源”究竟在哪里进行清晰的界定这一点。

CRA所涉关键动作乃是于首次监查访视之际，需以严格按照上述思路为准则，对SDA内容的准确性予以仔细核对，而重中之重又在于，要针对文件里所指定的“源”位置是否为该数据点首次且直接产生记录之处展开确认，只有经此确认之后，CRA的监查精力才有可能有效地将焦点投放至对于真正的“源”数据审阅（亦作Source Data Review, SDR）之上。

实例在进行解析之时，所选取的是以生命体征这类在医学研究领域较为关键且会常常被重点关注的数据为例，而这些生命体征具体涵盖像血压、体温等不同方面的数据信息。正常情形下，对于这些数据而言，往往是由专门负责研究相关工作的护士来加以测量操作，并且在完成测量之后会直接将其记录在特别为记录生命体征所准备的记录表或者是护理记录单之类专门的载体之中。关于病历方面，比如像病程记录这一类的病历内容里所存在的有关生命体征的相关记载信息，大多时候其实是研究者在后续的工作过程当中，依据前面提到的研究护士所产生的原始记录，通过誊抄或者总结这样的方式而形成的相应结果。所以从根本上来说，真正意义上的所谓 “源”，实际上就是那些由研究护士所产生并且记录在生命体征记录表或者护理记录单当中的原始记录，而并非是病历之中对于生命体征的转述部分。那么就病历中关于生命体征出现的誊抄错误这一状况而言，它在性质上与源数据自身所出现的错误相比，是具有不同之处的，这种誊抄错误并不一定就能够构成那种对于试验数据的完整性以及准确性产生影响的核心关键问题。

关于审阅范围应当如何予以灵活把握这一关键要点，其核心问题聚焦于是否必然要针对所有病历当中出现的那类转述记录毫无例外地展开SDR工作以及相关错误的细致更正，然而实际情况却是答案并非呈现出绝对的态势，在此情境之下，CRA必须凭借对各式各样具体情况所进行的全面且深入地考量与权衡来展开进一步审慎判断。

1.该生命体征数据是否涉及更复杂的记录链或衍生计算？

2.该数据点是否关联到重要的不良事件（AE）或终点事件？

当综合考虑上述各类多元因素以实现全面剖析时，对病历里该特定部分记录予以SDR以及更正这一举措所具备的实际价值连同必要性，就需进行全方位、系统性的评估；而在此种情形之下，将各类资源集中投放于那些真正意义上可被视为“源”以及关键的数据之上，这一行动实则可被看作是迈向提升监查效率进程里的关键且不可或缺的一步，其不仅契合《医疗器械临床试验质量技术规范》（NMPA, 2023 ）之中针对监查目的所设定的核心要求，即实现对报告数据准确以及完整且具备可溯源特性（b）的验证，而且与FDA所秉持的基于风险的监查（RBM）理念相符，这一理念着重关注那些对研究结果能够产生关键影响的数据方面。

二、善用计算机化系统，提升SDV效率与精准度

在当下处于进行时的临床试验的这个大环境之下，那电子数据采集系统也就是常说的EDC以及交互式网络响应系统也就是所谓的IWRS，以一种相当广泛普遍的应用状态存在着。而对于这些系统所具备的一系列优势，例如那数据实时性以及逻辑核查方面的特点，还有存在的局限之处，像依赖网络以及可能出现录入错误等情况，是被大家以一种普遍的状态所了解知晓的。可是，经由稽查这项工作所发现的情况却是，在众多的CRA之中，真正能够借助这些系统所拥有的功能，进而让工作效率获得显著提升的，并不属于多见的那类情况。

系统功能所具备的潜在价值体现在这样一个方面，即那具有强大的数据查询以及筛选与导出功能的计算机化系统，它能够为CRA去实施那有着明确目标指向的源数据核对（也就是Source Data Verification, SDV）提供十分有力的工具；并且在即便项目明确要求要做到100% SDV 的这种情况下，若能对系统予以合理的利用，则能够让流程朝着更优化的方向发展，从而将关注点集中在相关的风险点之上。

稽查案例所带来的启示在于，在某次稽查行动当中，某中心的一名受试者被发现竟然合并使用了方案明确严令禁止使用的药物，此情形毫无疑问地构成了一条重大方案违背（Major Protocol Deviation）；紧接着，稽查员对于CRA的处理过程展开了进一步深入了解，具体而言，CRA于现场察觉到该问题之时，便与研究者以及CRC展开沟通，试图明确究竟是特殊情况所致抑或是系统性忽略引发此状况；而当初步做出可能是后者原因的判断之后，稽查员通过借助EDC系统这一途径，迅速导出了该中心全体受试者的合并用药记录清单，并且对同类药物展开筛选工作；最终所呈现的结果是，发现还存在另外2例受试者出现相同问题，此发现便作为一项重大稽查发现项而被予以记录下来。

效率提升所涉及的关键要点在于，令人深感遗憾的情况是，当与该CRA展开沟通并从中知悉，在首次察觉到那类禁用药物问题之后的数次监查进程当中，这项操作实则并非具备过高难度的EDC数据导出核查工作，却始终未能得以有效施行，而其原因往往被归结至“没有充足时间对全部病例开展SDR”，这就宛如已然发现了至关重要的问题线索，然而却由于未能妥善运用现存工具针对同类风险展开高效排查，进而造成潜在的、可引发系统性错误的隐患持续存在，毕竟反复出现的、性质雷同的不依从情形，乃是临床试验质量方面所绝对忌讳的重大问题。

针对工具应用所给出的相关建议而言，熟练掌握EDC/IWRS等系统那数据检索以及导出功能这一事项，对于CRA来说是极为必要的，此点需要着重予以明确；在现场监查过程当中或者远程数据审阅阶段，一旦察觉有诸如方案违背、异常值以及关键AE之类的异常数据出现的情况下，应当马上对这些系统所具备的相关功能加以利用，而这其中所包含的逻辑关系需深入考量分析。

1.定位该异常数据点。

2.凭借着具有特定筛选功能的筛选器，以一种力求高效的方式，对本中心范围内除当前研究对象之外的其他受试者，逐一地去仔细检查，查看其是否出现与此次所关注情况同类或者存在某种关联的异常情形这一重要步骤，进而展开后续深入研究工作，而此步骤的执行对于全面了解整体状况具有不容忽视之意义。

3.根据筛选结果，有针对性地扩大SDR/SDV范围，确认问题的普遍性或孤立性。

这种将基于风险特点并且能够熟练运用工具予以落实的方法，实际上可以看作是被《医疗器械临床试验质量技术规范》所明确要求的具体方面，即监查员所配置的人数以及对项目开展监查的次数应当与医疗器械临床试验在复杂程度等方面实现相匹配，与此同时也体现在监查员必须要在具备关联专业领域背景知识的基础上，对详细的临床试验方案及其紧密相关的众多文件了如指掌，并且从整体趋势而言，这样的方式也与高效监查所倡导的理念是相符合的一种体现。

三、识别研究中心特质，实施个性化管理

通常由申办方或CRO项目组所提供的那套包含了诸如知情同意书模板、招募广告以及量表/问卷等项目层面文件，还有像生命体征记录表、受试者日记卡这类表格模板，然而在稽查这个环节中却发现，部分执行工作的CRA出现了未充分考虑各研究中心实际条件与操作习惯的“一刀切”这种现象。

作为申办者于研究中心这一层面主要进行管理与协调工作从而定位的CRA角色，需对其负责且涵盖硬件设施以及电子化程度还有研究者操作偏好、机构SOP差异这些独特之处的研究中心，加以深入认识并予以识别，进而依据此类独特之处，去判定标准化文件是否全然适用抑或是是否需开展必要程度的本地化微调工作。

实例一所涉及到的关于远程监查适应性层面而言，在部分处于领先地位、在研究方面表现先进的研究中心那里，已达成一种情况是能够为CRA开通具备对电子病历系统（EMR）内脱敏数据的查阅这样一种权限，其目的在于对远程监查这一行为予以支持，而在此种情形之下，CRA需要展开主动的思考这一点是必须的：

当前正在被使用着的那套知情同意书（ICF）模板之中所包含的内容，从是否能够充分向受试者做到告知这样的角度出发，对于其脱敏之后的医疗相关信息存在着可能会被远程进行查阅这一点，究竟有没有进行充分告知呢？还有，在这样一种全新模式的状况之下，关于隐私保护相关方面的说明，这套模板内容是不是予以涵盖了呢？进一步而言，是不是必须要在该ICF里面去增添与之相对应的条款呢？

公司所制定的层面性标准操作规程（SOP）以及具有项目特定指向性质的监查计划/指南之中，究竟有没有针对远程监查这一关键环节，给予具体的操作性规范、细致的数据安全要求以及应留意的各类注意事项，而这一点对于CRA来说，必须要以确保自身远程监查行为能够有可遵循之章法且合规，并且还能够切实保护受试者隐私及数据安全为准则，因为此方面内容直接关联到《医疗器械临床试验质量技术规范》里监查目的之中的第一条，即对受试者的权利、安全以及健康的保护（a），同时也关联到确保数据具备可溯源性这一要点（b）。

实例二所涉及的流程差异以及文件记录方面，存在这样一种情形，即某研究中心惯常采用的做法为，在受试者签署那作为知情同意关键凭证的知情同意书（ICF）的当天，便着手去完成方案所明确要求的筛选期量表评估工作，这些量表涵盖了诸如某些用以评估心理状态的心理量表或者反映生活质量情况的生活质量问卷等，然而项目组所提供的标准化量表设计呢，通常情况下仅是要求填写完成日期这一项内容，那么在此种状况之下，仅仅凭借这么一个完成日期，从证明操作合规性的角度而言，究竟是否足以充分去证明这些量表的实际操作确实是在受试者已然处于充分知情同意的状态之后才得以进行的呢，与此同时，是不是需要考虑在该中心所使用的量表之上增加去记录签署ICF的具体时间这样的操作，或者换个角度说，要求研究者在记录量表完成时间的时候做到更为精确一些，例如精确到分钟这个层面呢，又或者从监查工作的角度出发，是不是需要在监查过程当中通过源数据里不同的记录，额外去仔细核对ICF签署时间与量表开始时间两者之间的逻辑关系呢。

核心思路是，在以项目组统一标准与 GCP 原则予以遵循的这个既定的基础条件之下，CRA 的监查策略以及文件管理的相关要求，它们应当要展现出足够程度的灵活性，进而达成“因地制宜”还有“量体裁衣”这般的状况；而其中监查员所需要做到的是，要凭借自身的主动意识去识别那些所存在的差异点，将这些差异点对于受试者权益保护、数据质量以及合规性等方面所具备的潜在影响进行评估，并且还得与项目组以及研究者展开沟通交流，从而确定出最适宜于该中心的解决方案，像对模板做微调或者是增加记录方面的要求以及强化特定环节的监查这类；如此种种情形，不但体现出监查员需满足“熟悉相关法律法规，具备相关专业背景知识……能够有效履行监查职责”这样的要求，而且同时也和监查内容里确保文件完整性和逻辑性的相关要求相互契合。