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视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册审查指导原则(2021年第104号)

发布日期:2023-10-10 阅读量:

 

  附件:视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册审查指导原则(2021年第104号).doc

视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册审查指导原则

  本指导原则旨在指导注册申请人(下文简称“申请人”)对视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

  本指导原则是对视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

  本指导原则是供申请人和技术审评人员使用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

  本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。

  一、适用范围

  依据《体外诊断试剂注册管理办法》和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》,本指导原则适用于按第二类医疗器械管理的视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法),用于检测人体样本中视黄醇结合蛋白的含量,临床上主要用于肝脏或肾小管损伤性疾病的辅助诊断,产品类别为:Ⅱ-1用于蛋白质检测的试剂,分类编码为6840。

  视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)是指利用免疫比浊法(如免疫透射比浊法、胶乳增强免疫比浊法等)对人血清、血浆或尿液的视黄醇结合蛋白(Retinol-Binding Protein,下文简称“RBP”)进行体外定量测定的试剂盒。

  二、注册审查要点

  (一)监管信息

  申请人应描述试剂(盒)的产品名称、包装规格、主要组成成分、预期用途、储存条件及有效期等信息。

  1.产品名称

  试剂(盒)名称由三部分组成:被测物名称、用途、方法或原理。例如:视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)。

  2.包装规格

  2.1应与产品技术要求包装规格一致。

  2.2应能清晰地描述出试剂盒的构成,不得出现试剂盒的组成成分与包装规格中描述不一致的情况。

  2.3应注明可测试的样本数或装量,如××测试/盒、××mL。

  2.4如不同包装规格有与之特定对应的机型,则应同时明确适用机型。

  3.主要组成成分

  说明试剂包含主要组分的名称、数量、比例或浓度等信息。如果对于正确的操作或使用者理解其用途很重要,应详细说明。

  4.预期用途

  说明试剂盒用于体外定量检测人体样本中视黄醇结合蛋白的含量,应明确具体的样本类型如血清、血浆、尿液等,适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。

  5.储存条件及有效期

  5.1对试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性等信息做详细介绍,包括环境温湿度、避光条件等。如注册单元含校准品或质控品且其形态为冻干粉,则应对复溶后的储存条件、稳定性做详细介绍。如试剂需要配制,则应对配制后的试剂的储存条件、稳定性做详细介绍。

  5.2保存温度不应有模糊表述,如“常温”、“室温”,应直接以℃为单位。小于3个月的稳定期限应以日或小时为单位,大于或等于3个月的稳定期限应以月为单位。

  5.3如试剂盒各组分的稳定性不一致,则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。

  (二)综述资料

  1.综述资料

  综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍、主要原材料研究资料(如需提供)、主要生产工艺及反应体系的研究资料(如需提供)等内容,应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》的相关要求。相关描述应至少包含如下内容:

  1.1产品预期用途:描述产品的预期用途、与预期用途相关的临床适应症背景情况,明确样本类型,如临床适应症的发生率、易感人群,相关的临床或实验室诊断方法等。用于检测人体样本中视黄醇结合蛋白的含量,临床上主要用于肝脏或肾小管损伤性疾病的辅助诊断。

  1.2产品描述:包括产品所采用的技术原理,主要原材料的来源及制备方法、质量标准,主要生产工艺过程及关键控制点,校准品、质控品的制备方法以及校准品溯源和质控品定值情况(如有)。

  1.3有关生物安全性方面的说明:如试剂主要原材料中含有人源性材料须对有关传染病(HIV、HBV、HCV等)病原体检测情况予以说明,并提供相关的证明文件。如含有其他动物源及微生物来源的材料,应当提供相应的说明文件,证明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的,并对上述原材料所采用的灭活等试验方法予以说明。

  1.4有关产品主要研究结果的总结和评价。

  1.5其他:包括同类产品在国内外批准上市的情况、相关产品所采用的技术方法及临床应用情况、申请注册产品与国内外同类产品的异同等。

  2.主要原材料研究资料(如需提供)

  2.1主要包括主要原材料的选择、制备、质量标准及实验验证研究资料,如抗体、胶乳颗粒等;质控品(如包含)、校准品(如包含)的原料选择、制备、定值过程及试验资料;校准品的溯源性文件,包括具体溯源链、试验方法、数据及统计分析等详细资料。

  应详述试剂盒所用抗体的名称及生物学来源,若为申请人自制,应提交刺激免疫原名称及来源(天然或重组)等信息,提交抗体制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。注册人应明确该抗体质量标准的要求(如外观、纯度、蛋白浓度、效价等)及确定依据;若抗体为申请人外购,则应详述抗体的名称及生物学来源,外购方名称,提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书,详述注册人对该抗体技术指标的要求。

  2.2其他辅助原材料的选择及验证资料,如反应缓冲液等,申请人应详述每一主要原辅料性能指标的要求以及确定该原辅料作为主要原辅料的依据。若为外购,应详述每一主要原辅料的外购方名称并提交外购方出具的每一主要原辅料性能指标及检验证书。

  2.3企业内部参考品、校准品、质控品的原料选择、制备、定值过程、质量标准及实验验证研究资料;具体要求可参考国家标准GB/T 21415《体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》及行业标准YY/T 1662《生化分析仪用质控物》、YY/T 1549《生化分析仪用校准物》、YY/T 1709《体外诊断试剂用校准物测量不确定度评定》。

  3.主要生产工艺及反应体系的研究资料(如需提供)

  3.1主要生产工艺介绍,可以用流程图方式表示,并标明关键控制点,简要说明主要生产工艺的确定依据,如各组分制备的工艺、试剂的配方及工艺关键参数的确定等。申请人应采用经过验证,能够保证产品质量的生产工艺。

  3.2反应原理介绍;

  3.3检测方法的介绍:含样本采集、校准方法和质控方法、测试步骤、结果计算等;

  3.4反应体系研究:含样本采集及处理、样本要求(抗凝剂的选择(如涉及)、样本稳定性包括样本储存条件、储存时间等)、样本和试剂的用量、反应条件(波长、温度、时间等)、校准方法、质控方法等的研究资料;

  3.5不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。

  3.6不同样本类型的反应条件如有差异应分别详述。

  (三)非临床资料

  1.分析性能评估资料

  申请人应当提交在生产质量管理体系下生产的不少于三批次的申报试剂进行的所有性能评价的研究资料,包括具体的研究项目、实验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法、统计分析、研究结论等详细资料。性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品、配套仪器作为一个整体进行评价,评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现,包括实验时间、地点、适用仪器名称和型号、试剂名称、规格和批号、所选用的校准品和质控品(名称、规格、批号等信息)、临床样本类型、来源、浓度及其确定方法、处理方法等,体现结果数据和数据的统计分析过程及结论。对血清和血浆样本类型,可进行同源比对,对于尿液样本类型,应单独进行分析性能评估。

  性能评估应至少包括试剂空白吸光度、分析灵敏度、准确度、线性、精密度、分析特异性及其他影响检测的因素等。

  1.1试剂空白吸光度

  用制造商指定的空白样本重复测定,次数不少于2次,记录试剂盒参数规定读数点主波长下的吸光度值(A),结果均值应符合产品技术要求性能指标的要求。

  注:空白样本可以是纯化水、生理盐水、零校准液等。

  1.2分析灵敏度

  可参照CLSI EP17-A对空白限(LoB)、检出限(LoD)、定量限(LoQ)进行研究。

  空白限的建立可使用检测零浓度校准品或样本稀释液的方法进行。例如重复测定20次,根据测量结果的平均值(M)和标准差(SD),计算M+2SD及其对应的浓度值。

  检出限的确立可采用系列稀释参考品的方法进行。建议使用有证参考物质进行梯度稀释并进行至少60次检测,95%以上的检测结果高于空白限作为检出限。另外,应使用最低检出限或接近最低检出限水平的样本进行检出限的验证。

  定量限应考虑总误差(偏倚和精密度)的要求。偏倚可通过检测已知浓度的低水平样本进行估计,例如检测低水平的有证参考物质。如涉及将样本稀释至低浓度水平,应确保稀释液不引起基质效应,且在低浓度区间呈线性。精密度的估计可根据检测试剂及其应用确定其影响因素,一般应至少包括重复性和日间精密度。

  LoB,LoD,LoQ的研究需选择多个样本(空白样本、低浓度水平样本、已知浓度的低水平样本),在多天内进行研究。

  1.3准确度

  对测量准确度的评价依次包括:与参考物质的相对偏差、方法学比对等方法,申请人可根据实际情况选择以下方法的一项或两项进行研究。优先采用与参考物质的比对研究。

  1.3.1相对偏差

  测试可用于评价常规方法的有证参考物质3次,测试结果记为(Xi),按YY/T 1584中的相对偏差计算公式分别计算相对偏差(Bi),如果3次结果都不超过±15%,即判为合格。如果大于等于2次的结果不符合,即判为不合格。如果有1次结果不符合,则应重新连续测试20次,并分别按照公式(1)计算相对偏差(Bi),如果大于或等于19次测试的结果都不超过±15%,即判为合格。

  1.3.2比对试验

  用不少于40个在测定浓度范围内不同浓度的人源样品,采用参考测量程序或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为比较测量程序,每份样品按待测试剂盒操作方法及比对方法分别检测。用线性回归方法计算两组结果的相关系数(r)及各浓度点(包括医学决定水平处)的相对偏差或绝对偏差,结果应符合以下要求:

  1.3.2.1 RBP试剂盒采用的样本浓度至少覆盖(10.0,120.0)mg/L区间;相关系数r≥0.975;(10.0,30.0]mg/L的区间内,绝对偏差应在±3.0mg/L范围内;(30.0,120.0)mg/L的区间内,相对偏差应在±10.0%范围内。

  1.3.2.2 URBP试剂盒采用的样本浓度至少覆盖(0.2,10.0)mg/L区间;相关系数r≥0.975;(0.2,1.0]mg/L的区间内,绝对偏差应在±0.15mg/L范围内;(1.0,10.0)mg/L的区间内,相对偏差应在±15.0%范围内。

  注:若样本不稳定,一份样本宜在两个系统同时进行测定。待测系统及参考系统需可比,且满足各自质量标准或产品技术要求后,方可进行比对试验。

  1.4线性

  建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似,理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合样本,且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。建立一种定量测定方法的线性范围时,需在预期测定范围内选择7—11个浓度水平,每个浓度水平重复测定2—4次。例如将预期测定范围加宽至130%,在此范围内选择更多的浓度水平,然后依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出线性关系,可发现最宽的线性范围。

  用接近线性范围上限的高浓度样本和接近线性范围下限的低浓度样本,混合成至少5个稀释浓度(Xi)。用申报试剂分别测试以上样本,每个稀释浓度测试3次,分别求出每个稀释浓度检测结果的均值(Yi)。以稀释浓度(Xi)为自变量,以测定结果均值(Yi)为因变量求出线性回归方程。计算线性回归的相关系数(r),结果应符合以下要求:

  1.4.1 RBP试剂盒

  申请人应该提供RBP试剂盒,线性至少覆盖(10.0,120.0)mg/L区间:

  线性相关系数r应不小于0.990;

  (10.0,30.0]mg/L的区间内,绝对偏差应在±3.0mg/L范围内;(30.0,120.0)mg/L的区间内,相对偏差应在±10.0%范围内。

  1.4.2 URBP试剂盒

  申请人应该提供URBP试剂盒,线性至少覆盖(0.2,10.0)mg/L区间:

  线性相关系数r应不小于0.990;

  (0.2,1.0]mg/L的区间内,绝对偏差应在±0.15mg/L范围内;(1.0,10.0)mg/L的区间内,相对偏差应在±15.0%范围内。

  1.5精密度

  精密度的评价包括重复性、中间精密度和再现性内容,评价时充分考虑影响精密度的条件:如操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次(lot)、校准(校准品批次,校准周期)、运行(run)、时间、地点、环境条件(实验室温度、湿度、空气质量、管理等)等。精密度研究中应至少进行重复性、日间精密度和批间差的研究。精密度研究用样本一般为临床实际检测样本或其混合物,必要时可进行稀释、添加或采用基质合理的质控品。样本浓度一般包括测量区间高、中、低在内的3~5个水平,应有医学决定水平或参考区间上、下限浓度附近的样本。精密度研究可能涉及多天、多地点检测,应确保样本的稳定性和一致性,可将样本等分保存。

  1.5.1重复性视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册审查指导原则(2021年第104号)(图1)

  在重复性条件下,用试剂盒测试不同浓度的样本,重复测试10次,计算10次测试结果的平均值(X)和标准差(S),根据YY/T 1584中的重复性计算公式得出变异系数(CV),结果均应符合变异系数(CV)不大于10%的要求。

  1.5.2批间差视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册审查指导原则(2021年第104号)(图2)

  用3个不同批号的试剂盒分别测试不同浓度的样本,每个批号重复测试3次,分别计算每批3次测试的均值Xi(i=1,2,3)根据YY/T 1584中的批间差计算公式计算相对极差(R),不同浓度样本测试结果均应符合批间相对极差(R)不大于15%的要求。

  1.5.3日间精密度视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册审查指导原则(2021年第104号)(图3)

  在室内质控在控情况下,依据CLSIEP5-A2文件对RBP试剂盒的日间精密度进行评价。要求由同一(组)操作员在同一环境条件中,使用同一仪器,同一方法和同一批号试剂,对同一测试样本(通常采用校准品)每天重复测试2次,取均值记为(Xi),记录20天的测试结果,根据式(1)、(2)计算日间精密度变异系数(CV),结果应符合日间精密度变异系数(CV)不大于10%的要求。

视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册审查指导原则(2021年第104号)(图4)视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册审查指导原则(2021年第104号)(图5)

  式中:

  B—日间变异估计值;视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册审查指导原则(2021年第104号)(图6)

  Xi—第i天的测试结果均值;视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)注册审查指导原则(2021年第104号)(图7)

  Xi—i天内测试结果的总均值;

  CV—日间变异系数。

  1.6分析特异性

  1.6.1交叉反应

  对易产生交叉反应的其他抗原、抗体等进行验证,如前白蛋白、视黄醇等,交叉反应验证物质的浓度应涵盖人体生理及病理状态下及临床治疗过程中可能出现的最高浓度值,可采用纯品物质分别添加到健康人样本、参考区间附近样本中的方式进行验证。

  1.6.2干扰物质

  应针对不同样本类型,分别评价可能存在的干扰情况,干扰物质浓度的分布需覆盖人体生理及病理状态下可能出现的物质浓度,如无法获得含有高浓度干扰物质的样本,可采用纯品物质分别添加到健康人样本、医学决定水平或参考区间上、下限附近样本的方式进行验证,说明样本的制备方法及干扰实验的评价标准,确定可接受的干扰物质浓度。建议采用至少两个分析物水平的样本进行评价,可为临近医学决定水平或参考区间上下限以及病理水平。

  申请人应描述清楚抗原是否是天然抗原或重组抗原,若为天然抗原,应对前白蛋白及视黄醇是否干扰检测进行验证,不建议采用采用重组抗原进行干扰性研究。

  1.6.2.1血清或血浆中的干扰物质

  应评价血清或血浆样本中常见干扰物质对检测结果的影响,如甘油三酯、胆红素(游离、结合)、血红蛋白、类风湿因子、抗核抗体、人抗鼠抗体(Human Antimouse Antibody,HAMA)、其他疾病相关蛋白及患者体内的异常生化代谢物等干扰因子的研究(结果应量化表示,禁用轻度、严重的模糊表述)。

  1.6.2.2尿液中的干扰物质

  尿液样本中常见干扰物质对检测结果的影响,如白蛋白、尿素、亚硝酸盐、pH值的研究(结果应量化表示,禁用轻度、严重的模糊表述)。

  1.6.3药物影响(如适用)

  常见相关治疗药物对检测结果的影响。

  1.6.4抗凝剂的影响

  如果试剂盒适用样本类型包括血浆样本,应研究抗凝剂对检测结果的影响。如乙二胺四乙酸盐、肝素、枸橼酸盐等,结果应量化表示。应采用各种适用抗凝剂抗凝的血浆样本分别与血清样本进行对比实验研究。方法为对比线性范围内的同一个体的血清和血浆样本,应包含参考区间上下限附近样本进行检测以验证申报试剂对于血清和血浆样本检测结果的一致性。样本量选择应体现一定的统计学意义,说明样本的制备方法及干扰实验的评价标准,确定可接受的干扰物质极限浓度。

  1.7校准品溯源、质控品定值以及性能验证(如有)

  应提供校准品详细的赋值溯源资料,包括赋值试验资料和溯源性文件等;质控品应提供详细的定值资料。

  校准品、质控品的量值溯源资料的要求,可参照GB/T 21415《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》进行详述。应提供企业(工作)校准品及试剂盒配套校准品赋值及不确定度计算程序与记录,提供质控品定值及其靶值范围确定的资料。

  校准品的研究资料应按照YY/T 1549《生化分析仪用校准物》的要求进行性能验证。

  质控品的研究资料应按照YY/T 1662《生化分析仪用质控物》的要求进行性能验证。

  如试剂盒中不包括校准品,应说明所适配校准品的制造商和批号,同时提供相应的溯源信息。

  1.8钩状(Hook)效应(如有)

  说明不会产生Hook效应的浓度上限及相关研究,建议在产品说明书上明示对钩状效应的研究结果。

  研究过程应注意基质效应影响,必要时应提供基质效应研究有关的资料。

  1.9最大可稀释倍数(如有)

  如需稀释,应注明对稀释液的要求、最佳或最大稀释比例,并提供相关的验证资料。

  1.10其他需注意问题

  对于适用多个机型的产品,注册申请时应提供产品说明书【适用机型】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。

  若注册申请中包含不同的包装规格,需对不同包装规格之间的差异进行分析或验证。如不同的包装规格产品间存在性能差异,需要提交采用每个包装规格产品进行的上述项目评估的试验资料及总结。如不同包装规格之间不存在性能差异,需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明,具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。

  2.参考区间确定资料

  应当详细说明参考区间确定的方法或依据,提交建立或验证参考区间所采用样本来源及详细的试验资料。应明确参考人群的筛选标准,研究各组(如性别、年龄等)例数应符合统计学要求。如不同性别或不同年龄段的参考区间不同,应进行分组研究,保证建立单个参考区间的样本数量符合统计学要求,不同类型的样本如血清和尿液的参考区间应分别制定。

  若引用针对中国人群参考区间研究的相关文献,应明确说明出处,并采用一定数量的临床样本对该参考区间进行验证。验证样本应考虑不同年龄、性别因素,尽可能考虑样本来源的多样性、代表性。参考区间研究结果应在说明书【参考区间】项中进行相应说明。

  3.稳定性研究资料

  稳定性研究资料主要涉及以下几部分内容,申报试剂的稳定性研究、适用样本的稳定性研究。

  试剂稳定性:主要包括实时稳定性、运输稳定性、复溶稳定性(如适用)、开瓶稳定性(包括机载稳定性)、冻融次数限制(如适用)等。对于实时稳定性研究,应提供至少3批次产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料,并应当充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件,进行相应的稳定性研究。研究资料包括研究方法的确定依据、研究目的、实施方案、评价标准、研究数据和研究结论等。

  样本的稳定性:室温保存、冷藏或冷冻条件下的有效期验证,复溶要求验证,适用冷冻保存的样本应对冻融次数进行研究评价。

  如产品包含校准品和质控品,可参考YY/T 1549《生化分析仪用校准物》、YY/T 1662《生化分析仪用质控物》标准要求,提供相应稳定性研究资料。

  试剂(含校准品和质控品)稳定性、样本稳定性的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。

  4.产品风险分析资料

  申请人应考虑产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析,应符合YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。

  风险分析应包含但不仅限于以下方面的内容:预期用途错误包括:设计开始时未设定预期分析物、未作适用机型验证、未针对特定的样本类型验证。性能特征失效包括:精密度失效、准确度失效、非特异性、稳定性失效、测量范围失效、定量失效、量值溯源失效、校准失效。不正确的结果包括:配方错误、采购的原料未能达到设计要求的性能、原材料储存条件不正确、使用了过期的原材料、反应体系不正确、试剂与包装材料不相容。可能的使用错误包括:生产者未按照生产流程操作,检验者未按照原料、半成品、成品检验标准操作,装配过程组份、标签、说明书等漏装或误装,成品储存或运输不当,客户未参照产品说明书设置参数或使用。与安全性有关的特征包括:有毒化学试剂的化学污染、样本的潜在生物污染、不可回收包装或塑料的环境污染。

  5.产品技术要求

  申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下,根据申请人产品研制、前期临床评价等结果,依据国家标准、行业标准及有关文献,按照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》的有关要求,编写产品技术要求,内容主要包含产品性能指标和检验方法。

  产品适用的相关标准:

  GB/T 21415体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性

  GB/T 26124临床化学体外诊断试剂(盒)

  YY/T 1584视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)

  作为定量检测试剂,应主要包括以下性能指标:外观、装量、空白吸光度、分析灵敏度、准确度、线性范围、精密度。各项性能指标可参考YY/T 1584《视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)》的要求,如有相应的国家/行业标准发布或更新,则产品技术要求不得低于其相关标准要求。

  此外,可根据实际情况增加下列检验项目:

  校准品和质控品(如有)

  校准品参考YY/T 1549《生化分析仪用校准物》、质控品参考YY/T 1662《生化分析仪用质控物》相关技术要求。

  (四)临床评价资料

  根据《免于进行临床试验的体外诊断试剂目录》,“用于检测人体样本中视黄醇结合蛋白的含量,临床上主要用于肝脏或肾小球损伤性疾病的辅助诊断”的视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法),可免于进行临床试验,申请人应按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。

  如无法按要求进行临床评价,应进行临床试验;如预期用途超出豁免目录中的描述,也应进行临床试验。临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。

  临床试验应选择具有特定症状/体征人群作为研究对象。注册申请人在建立病例纳入标准时,应考虑到不同人群的差异,尽量覆盖各类适用人群。在进行结果统计分析时,建议对各类人群分别进行数据统计分析。总体样本数不少于200例,异常值样本比例应不低于试验总量的30%,样本中待测物浓度应覆盖试验用体外诊断试剂线性范围,且尽可能均匀分布。

  试验中,尽可能使用新鲜样本,如需贮存,应明确贮存条件及能否冻融;血浆应明确抗凝剂的要求。

  评价用的样本类型应与注册申请保持一致。对于不具有可比性的不同样本类型,如血液样本和尿液样本,应分别进行符合统计学意义数量的评估。对于具有可比性的不同样本类型,如血清和血浆样本,可在分析性能评估中对样本适用性进行研究,或在临床评价中对每种样本类型分别进行符合统计学意义数量的评估。

  (五)产品说明书

  产品说明书承载了产品预期用途、检验原理、检验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息,是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。因此,产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致,如某些内容引用自参考文献,则应以规范格式对此内容进行标注,并单独列明参考文献的相关信息。

  结合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》的要求,下面对视黄醇结合蛋白测定试剂盒(免疫比浊法)说明书的重点内容进行详细说明,以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。

  1.【产品名称】

  1.1试剂(盒)通用名称保持与注册申请表一致。

  1.2英文名称应当正确、完整、直译,不宜只写缩写。(如有)

  2.【包装规格】

  应保持与注册申请表一致。

  3.【预期用途】

  应至少包括以下几部分内容:

  3.1第一段内容保持与注册申请表一致

  3.2第二段内容说明临床意义是反映被检者肝脏或肾小管损伤性疾病的辅助诊断。

  4.【检验原理】

  应结合产品主要成分简要说明检验的原理、方法,必要时可采取图示方法表示,检验原理的描述应结合产品主要组成成分、被测物和产物的关系进行描述:

  如:将视黄醇结合蛋白(RBP)抗体偶联在胶乳微球上,当遇到 RBP抗原时,抗原抗体结合,也使偶联了 RBP的抗体胶乳颗粒发生凝集使透射光减少,这种减少的程度与胶乳颗粒凝集的程度成正反应,且与视黄醇结合蛋白含量成正反应,通过校准曲线,可计算出样品中RBP的含量。

  5.【主要组成成分】

  主要组成成分的描述应保持与注册申请表一致。

  应说明工作液的主要组成成分。对于多组分试剂盒,应明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。如注册单元含校准品或质控品也应进行相应说明,校准品应注明其定值及溯源性,质控品应明确靶值范围。如校准品定值或质控品靶值范围为批特异,应注明批特异,并附单独的靶值单或在相应组分瓶标签明示靶值。如试剂盒不带校准品或质控品,应推荐适用的已上市校准品、质控品(且应与注册提交的相关研究资料保持一致)。

  对于产品中不包含,但对该试验必需的组分,说明书中应列出此类试剂的名称、提供混合或稀释等方法及其他相关信息。

  6.【储存条件及有效期】

  6.1试剂(盒)的储存条件及有效期应保持与注册申请表一致。

  6.2注明生产日期、使用期限或失效日期(可见标签)。

  7.【适用机型】

  注明所适用的仪器类型,应细化到型号。如需要可提供与仪器有关的信息以指导用户操作。

  8.【样本要求】

  重点明确以下内容:样本类型、处理、保存期限及保存条件、运输条件等。如有血浆样本,应注明对抗凝剂的要求。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温,可冻融次数。应对已知的干扰物进行说明,如:存在的干扰因素,明确甘油三酯、胆红素(游离、结合)、血红蛋白、药物等干扰物对测定的影响,同时列出干扰物的具体浓度。

  9.【检验方法】

  详细说明试验操作的各个步骤,包括:

  9.1试剂配制方法(如有)、注意事项。

  9.2详细描述样本的检测前处理方法。

  9.3试验条件:温度、时间、仪器波长等以及试验过程中的注意事项。

  9.4应说明校准品的使用方法、注意事项、推荐的校准周期,以及何种情况须重新校准。

  9.5应说明质控品的使用方法、注意事项、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。

  10.【参考区间】

  应注明适用样本类型的参考区间,并简要说明其确定方法。建议注明“由于地理、人种、性别和年龄等差异,建议各实验室建立自己的参考区间”。

  11.【检验结果的解释】

  应根据其临床意义对可能出现的结果进行合理的解释。

  说明试剂盒的检测结果仅供临床参考,对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查等情况综合考虑。

  说明在何种情况下应对样本进行重复测试,以及在重复测试时需要采取的样本处理方式。

  12.【检验方法的局限性】

  (1)干扰物质及HOOK效应对检测结果的影响。

  (2)操作时必须严格按照操作规程,对操作程序作任何修改都可能影响结果。

  某些未知成分屏蔽了抗原决定簇使之无法与抗体结合;RBP蛋白随着样本储存条件不满足而导致逐渐降解无法被抗体识别;不合理的样本采集、转运及处理、样本中被测物质浓度过低等均有可能导致假阴性结果。

  (3)强调当检测结果超出线性范围时是否适用稀释检测的处理方式。如不适用,应说明。如适用,说明最大稀释倍数。

  13.【产品性能指标】

  申请人应按产品技术要求性能指标,说明该产品主要性能指标,应至少包括以下部分,并根据样本类型分别制定:

  (1)试剂空白吸光度;

  (2)空白限

  (3)分析灵敏度;

  (4)线性范围(线性相关系数和线性偏差);

  (5)精密度(重复性、批间差);

  (6)准确度;

  (7)校准品性能指标(如有);

  (8)质控品性能指标(如有);

  (9)特异性

  (10)钩状效应

  14.【注意事项】

  应包括以下内容:

  14.1本试剂盒仅供体外检测使用,试剂中含有的化学成分应说明接触人体后产生的不良影响后果及应急处理措施。

  14.2采用不同方法学的试剂检测所得结果不应直接相互比较,以免造成错误的医学解释;建议实验室在发给临床医生的检测报告注明所用试剂特征。

  14.3有关人源组分(如有)的警告,如:试剂盒内的质控品、校准品或其他人源组分,虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测,但截至目前,没有任何一项检测可以确保绝对安全,故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。

  14.4对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。

  14.5其他需要说明的注意事项。

  15.【标识的解释】如有图形或符号,请解释其代表的意义。

  16.【参考文献】

  注明引用参考文献,其书写应清楚、易查询且格式规范统一。

  17.【基本信息】

  17.1境内体外诊断试剂

  17.1.1注册申请人与生产企业为同一企业的,按以下格式标注基本信息:注册申请人/生产企业名称、住所、联系方式、售后服务单位名称、联系方式、生产地址、生产许可证编号。

  17.1.2委托生产的按照以下格式标注基本信息:注册申请人名称、住所、联系方式、售后服务单位名称、联系方式、受托企业的名称、住所、生产地址、生产许可证编号。

  17.2进口体外诊断试剂

  按照以下格式标注基本信息:注册申请人/生产企业名称、住所、生产地址、联系方式、售后服务单位名称、联系方式、代理人的名称、住所、联系方式。

  18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】

  应当写明医疗器械注册证编号/产品技术要求编号。

  19.【说明书核准日期及修改日期】

  应注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请,还应该同时注明说明书的修改日期。

  三、参考文献

  [1]黄小明,张春荣.视黄醇结合蛋白的研究进展述评[J].临床合理用药,2017,10(1):176-177.

  [2]梁学颖,徐琪寿.视黄醇结合蛋白的分子生物学[J].生理科学进展,2000,31(3):277-279.

  [3]蒋最明,顾敏,李仲余.血清视黄醇结合蛋白在肾病早期诊断中的应用[J].检验医学与临床,2011,8(19):2344-2346.

  [4]梁栋伟,陈斌鸿.血清视黄醇结合蛋白和前白蛋白在肝病诊断中的应用[J].国际医药卫生导报,2007,(15):127-128+126.

  [5]赖子飞.尿视黄醇结合蛋白在肾脏病中的检测及评价[J].海南医药,2011,22(23):34-35.

  四、编写单位

  湖南省药品审评与不良反应监测中心

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