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凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间/凝血酶时间/纤维蛋白原检测试剂产品注册审查指导原则(2021年第104号)

发布日期:2023-10-10 阅读量:

 

  附件:凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间/凝血酶时间/纤维蛋白原检测试剂产品注册审查指导原则(2021年第104号).doc

凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间/凝血酶时间/纤维蛋白原检测试剂注册审查指导原则

  本指导原则旨在指导注册申请人对凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间/凝血酶时间/纤维蛋白原(以下简称“凝血四项”)检测试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

  本指导原则是针对凝血四项试剂的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

  本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件,但不包括审评审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

  本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,相关内容也将适时进行调整。

  一、适用范围

  凝血四项包括凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastintime,APTT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)和纤维蛋白原(fibrinogen,FIB),是临床上常用的凝血功能检查的检测指标,主要用于凝血障碍性疾病的初步诊断、抗凝药物的治疗监测以及常规凝血功能的评估等。

  从方法学考虑,本指导原则适用于基于血液凝固法原理,利用手工法、半自动以及全自动凝血分析仪(光学法、磁珠法),对人血浆样本中的凝血四项指标,包括凝血酶原时间(Quick一期法)、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原(Clauss法),进行体外定量检测的试剂。不适用于床旁快速检测(POCT)及口服抗凝药治疗自测体外监测的试剂。

  二、注册审查要点

  注册申报资料的撰写应符合《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》的相关要求。

  (一)监管信息

  1.产品名称

  产品名称一般由三部分组成。第一部分:被测物质的名称,如凝血酶原时间;第二部分:用途,如测定试剂盒;第三部分:方法或者原理,如凝固法等,本部分应当在括号中列出。

  2.分类依据

  根据《体外诊断试剂分类子目录》,凝血四项检测试剂管理类别为二类,分类编码为6840。

  3.注册单元划分

  从适用样本类型及方法学考虑,本指导原则所述凝血四项检测试剂的注册单元原则上按照单个检测项目进行划分。不建议不同检测项目的组合作为同一注册单元。

  各单项检测试剂如包含不同的包装规格,不同规格间仅试剂组分装量或检测数有差异,原则上划分为同一注册单元;如包含不同的包装规格,不同规格间除试剂装量或检测数的差异外,适用于不同的仪器机型,原则上划分为同一注册单元。

  校准品、质控品可以与配合使用的凝血四项检测试剂合并申请注册,也可以单独申请注册。

  (二)综述资料

  主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史等内容。其中,需注意以下内容:

  1.产品描述

  1.1产品综述

  应着重描述:1)产品所采用的技术原理及适用仪器的检测原理,如光学法(透射比浊法、散射比浊法)、磁珠法等;2)主要生物活性原料(如组织凝血活酶、激活剂、磷脂、凝血酶等)的生物学来源、供应商名称及质量标准(同时附供应商提供的出厂检定报告);3)组织凝血活酶的国际敏感指数(international sensitivity index,ISI)标定情况;4)校准品(如有)的量值溯源情况,质控品(如有)的制备、赋值情况等。

  1.2与同类和/或前代产品的比较

  应着重从预期用途、主要组成成分(原材料生物学来源、激活剂类型)、适用仪器检测原理、标准化及溯源、主要性能指标、参考区间等方面写明拟申报产品与境内、外已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。

  2.临床适应证

  PT临床上主要用于外源性凝血系统功能缺陷的筛查和口服抗凝剂治疗监测。PT对外源性和共同凝血途径的凝血因子(Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ)的缺陷以及这些凝血因子抑制物的存在敏感,也是口服维生素K拮抗剂(如华法林)治疗的首选监测指标。此外,PT还可用于弥散性血管内凝血的检测以及检测肝脏的蛋白质合成功能。临床上PT结果的报告方式有:直接报告PT值(秒)、百分比活性(%)、凝血酶原时间比值(prothrombin time ratio,PTR)以及国际标准化比值(international normalized ratio,INR)。

  APTT临床上主要用于内源性凝血系统功能缺陷的筛查和肝素抗凝治疗监测。APTT对内源性凝血途径(凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ,前激肽释放酶和高分子量激肽原)和共同凝血途径(因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ)的缺陷敏感,常用于临床监测普通肝素抗凝治疗效果,还可用于其它病理类型的凝血抑制物的筛查(如狼疮抗凝物)。

  TT临床上主要用于反映血浆纤维蛋白原含量或结构异常,如低(无)FIB血症和异常纤维蛋白血症时TT延长或缩短,还可用于反映纤溶系统功能,如纤维蛋白(原)降解产物的增高。

  FIB 临床上主要用于弥散性血管内凝血、原发性纤溶症的辅助诊断以及溶栓疗效的监测。增高见于糖尿病和糖尿病酸中毒、动脉血栓栓塞(急性心肌梗死发作期)、急性传染病、结缔组织病、急性肾炎和尿毒症、放射治疗后、烧伤、休克、老年人外科大手术后、妊娠晚期和妊娠期高血压病、轻型肝炎、败血症和急性感染等。减少见于弥散性血管内凝血和原发性纤溶症、重症肝炎和肝硬化等,也见于降纤药治疗和溶血治疗。

  (三)非临床资料

  1.产品风险分析资料

  申请人应考虑产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析。(参照YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》)

  2.产品技术要求及检验报告

  2.1产品技术要求

  应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关规定。申请人可参照已发布行业标准对产品技术要求中性能指标及检验方法内容进行编写,同时应当符合适用的强制性标准。(参照YY/T 1156《凝血酶时间检测试剂(盒)》、YY/T 1157《活化部分凝血活酶时间检测试剂(盒)》、YY/T 1158《凝血酶原时间检测试剂(盒)》、YY/T 1159《纤维蛋白原检测试剂(盒)》)

  2.2产品检验报告

  应提交按产品技术要求进行检验的检验报告,可以是申请人的自检报告,也可以是委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。检验用产品应当能够代表申请注册产品的安全性和有效性,其生产应当符合医疗器械生产质量管理规范的相关要求。有适用的国家标准品的,应当使用国家标准品对产品进行检验。

  3.分析性能研究

  申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂盒进行的所有性能评估验证的研究资料,对于每项分析性能的研究都应包括研究目的、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法等详细资料。有关研究背景信息也应在资料中有所体现,包括试验地点、适用仪器、试剂规格、批号和临床样本来源等。分析性能评估的试验方法可以参考相关国内或国外有关体外诊断产品性能评估的指导原则进行。

  如申报产品适用不同的机型,需要提交在不同机型上进行评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格,需要对各包装规格进行分析或验证。

  3.1样本稳定性

  样本稳定性研究主要包括室温、冷藏和冷冻条件下的有效期验证。有关样本采集、处理、运输及保存等的详细内容,申请人可参考WS/T 359《血浆凝固实验血液标本的采集及处理指南》或CLSI H21等相关文件,合理选择样本保存条件并通过试验进行分析验证,从而确认样本的效期稳定性。

  3.2适用的样本类型

  用于分析性能评估用样本应为枸橼酸钠抗凝血浆样本。血浆抗凝剂浓度为105mmol/L~109mmol/L(3.13%~3.2%,通常定为3.2%),与实际临床检测中使用的抗凝剂保持一致,不能使用其他抗凝剂(如草酸盐、肝素或EDTA等)。样本类型包括新鲜样本、冰冻血浆和冻干血浆。评估试验在样本采集后规定时间内不能完成时,推荐使用冰冻或者冻干血浆进行评估,其中冰冻血浆又优于冻干血浆。如果使用冰冻血浆,应保存在-70℃以下,在-20℃保存超过2周即可使某些凝血因子失活,其结果不能和新鲜血浆比较。

  3.3校准品的量值溯源和质控品的赋值(如适用)

  应提供详细的产品溯源性研究资料,且检测结果的量值应溯源至现行的国家或国际标准品。对于企业内部参考血浆(制造商工作校准品)、试剂盒产品校准品应提供详细的赋值试验资料和溯源性文件等。如包含PT/INR标定血浆,建议参照CLSI H54文件提供详细的赋值和验证过程研究资料。质控品应提供在所有适用机型上的赋值及其靶值范围确定的研究资料。

  3.4 ISI标定(PT适用)

  对于PT试剂应提供组织凝血活酶(适用于手工法)、组织凝血活酶/仪器特异性的ISI标定的详细研究资料,ISI应通过与WHO凝血活酶国际参考品(international reference preparation,IRP)比较,并按照WHO指南标准测量程序进行标定。(注:通常,由WHO国际参考品标定企业内部参考试剂ISI,再由企业内部参考试剂对每一批次试剂进行ISI标定)。

  3.5准确度

  针对本类产品的准确度评价方法主要包括:与国家或国际标准品的相对偏差、方法学比对等方法,申请人可根据实际情况选择以下方法的一项或几项进行研究。

  3.5.1相对偏差

  用国家或国际标准品测试,重复测试多次,计算均值与标准品标示值的相对偏差,所得结果应符合相应的接受标准。

  3.5.2方法学比对

  采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为比对方法,与拟申报试剂同时检测一批临床样本,通过两者的比对研究和偏倚估计,进行申报试剂的准确度评价。其中,PT、APTT、TT评价样本应包含正常样本及不同病理水平异常样本,FIB样本的选择应尽可能覆盖其分析测量范围并尽量均匀分布。PT试剂应对声称的每一种可报告方式进行方法学比对分析。

  除进行上述方法学比对外,PT、APTT试剂还需进一步进行试剂敏感性的评价,具体如下:

  3.5.2.1 PT/INR

  PT试剂预期用于口服抗凝剂的治疗监测时,应选择至少40例接受维生素K拮抗剂(如华法林)治疗的患者样本,其中INR2.0~4.5为30例,INR<2.0为5例,INR>4.5为5例,与已上市试剂或参考方法相比,位于治疗区间(2.0~4.0)内的85%样本需满足不超过±0.5INR单位的要求。

  3.5.2.2 APTT

  用于APTT试剂方法学比对的样本包括正常样本、接受普通肝素治疗患者样本、含狼疮抗凝物样本以及凝血因子缺乏的样本。

  APTT试剂预期用于普通肝素治疗的监测时,应通过至少20例接受普通肝素治疗的患者样本进行评价,样本的选择应能覆盖肝素的治疗范围,并注意避免使用体外模拟添加肝素的样本。(注:申请人可参照CLSI H47文件推荐的方法建立监测普通肝素治疗的APTT参考区间。)

  3.6精密度

  影响精密度的条件包括:操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次(lot)、校准(校准品批次,校准周期)、运行(run)、时间、地点、环境条件(实验室温度、湿度、空气质量、管理等)等。

  针对本类产品的精密度评价主要包括以下要求:

  3.6.1根据各测量条件对检测结果影响程度的分析设计试验方法,进行重复性、实验室内精密度、实验室间精密度、和批间精密度评价,应对每项精密度指标的评价标准做出合理要求,如标准差或变异系数的范围等。一般应设定合理的评价周期,即在多天内进行测试,并在评价过程中考虑纳入前述可能影响精密度的不同条件,不必对每个测量条件进行单独评估,可在试验设计中纳入多个测量条件。

  3.6.2精密度的评价应至少选择2~3个水平的血浆样本进行,一般来说应包含正常血浆、高值异常血浆等,并根据产品特性设定适当的精密度要求。

  3.6.3 PT试剂应对声称的每一种可报告方式进行精密度评价。

  3.7定量限(FIB适用)

  建议申请人参照国内相关性能评估文件或CLSI EP17文件推荐的定义和设计方案,对申报产品的定量限(LoQ)进行合理评估和验证。

  3.8干扰物质研究

  对样本中常见的内源性干扰物质进行检测,如甘油三酯、血红蛋白、胆红素等,确定可接受的干扰物质极限浓度。

  外源性干扰物质通常包括常用药物及其代谢物、患者群体使用的药物及其代谢物等,建议申请人充分考虑已报道对类似试剂或测量程序存在干扰的物质,并根据产品特点选择潜在的干扰物质进行验证。

  干扰物质研究的样本可采用临床或模拟添加样本进行验证,建议至少包含正常、异常/病理两个水平的样本。

  3.9线性区间(linearity interval)(FIB适用)

  线性区间的研究,需采用高值和低值样本配制一系列不同浓度的样本。当建立试剂的线性区间时,需配制出较预期线性区间更宽的至少9个左右不同浓度的样本,每个样本进行多次重复检测,根据可接受线性偏差和各浓度的重复性,确定检测次数。采用重复检测均值和预期值进行直线回归分析,建议采用加权最小二乘回归等分析方法,提供散点图、线性回归方程、线性相关系数(r)及线性偏差,判断结果是否满足可接受标准。

  当验证试剂的线性区间时,需配制覆盖整个线性区间的至少5个不同浓度的样本,每个样本至少重复检测2次。

  4.稳定性研究

  稳定性研究主要包括实时稳定性(有效期)、运输稳定性、开瓶(在机)稳定性及复溶稳定性(如涉及)等研究,申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究,应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。

  5.参考区间确定资料

  应提交建立参考区间所采用样本来源及详细的试验资料。研究样本来源应覆盖年龄、性别等因素,尽可能考虑样本来源的多样性、代表性。应明确参考人群的筛选标准(如:未接受过药物治疗,且过去18~24小时内未进行过剧烈运动),研究各组(如性别、年龄等)例数通常应不低于120例。(注:研究例数不低于120例是为了保证能正确估计参考限的90%置信区间。申请人应根据预设的置信区间水平进行样本研究例数的选择并符合统计学要求。)

  若引用针对中国人群参考区间研究的相关文献,应明确说明出处,并进行验证。

  样本应采用新鲜样本(室温,4小时内)和/或-70℃冷冻血浆,冷冻血浆应在37℃水浴中迅速融化,轻轻混匀立即测定。

  6.其他资料

  6.1主要原材料研究资料(如需提供)

  应提交主要原材料的来源、筛选研究过程、制备过程、质量控制标准及检验资料等。如为申请人自制,应提交详细制备方法及过程,并应保证工艺相对稳定;如为外购,应注意明确原材料的供应商,并应提交供应商提供的原材料质量检定报告。

  6.1.1组织凝血活酶

  组织凝血活酶的常见生物学来源有重组人组织因子、人胎盘、兔脑、牛脑等。如为外购,应详述其名称、生物学来源、供应商名称、质量标准等。

  由于不同组织凝血活酶对凝血因子缺乏的敏感性不同。为了使不同敏感性的组织凝血活酶在检测 PT 中能得到同样的结果,需提供组织凝血活酶ISI(适用于手工法)、组织凝血活酶/仪器特异性ISI。

  6.1.2磷脂(部分活化凝血活酶)

  磷脂的生物学来源有人、动物、植物以及合成磷脂等。如为外购,应详述其名称、生物学来源、供应商名称、质量标准等。

  需要注意的是,某些凝血活酶和部分活化凝血活酶并不一定与某些仪器相匹配。浑浊的或含微粒的凝血活酶和部分活化凝血活酶可能无法运用通过光学系统测定终点的仪器进行检测。

  6.1.3激活剂

  激活剂主要类型有硅土、硅藻土、二氧化硅微粒、白陶土、鞣花酸等。如为外购,应详述其名称、供应商名称、质量标准等。

  不同的激活剂对肝素、狼疮抗凝物及因子Ⅷ、Ⅸ缺乏的敏感性不同,申请人应根据产品预期用途合理选择激活剂进行评估。

  6.1.4凝血酶

  凝血酶的常见生物学来源有重组人凝血酶、人血浆、牛血浆等。如为外购,应详述其名称、生物学来源、供应商名称、质量标准等。

  6.1.5试剂盒校准品、质控品(如有)

  应包括原材料选择、制备、赋值过程及试验资料。校准品应溯源至现行的国家或国际标准品。质控品一般包含正常值和异常/病理值两个水平,申请人可视申报产品具体情况合理设置质控品。

  如包含PT/INR标定血浆(certified plasmas),建议根据其预期用途(如:用于临床实验室ISI校准、绘制INR校准曲线或INR系统验证等),参照CLSI H54文件的方法进行原材料的选择、制备、赋值和验证。

  6.2主要生产工艺及反应体系的研究资料(如需提供)

  6.2.1主要生产工艺介绍,可用流程图方式表示,并简要说明主要生产工艺的确定方法,如各组分制备的工艺、试剂的配方及关键工艺参数的确定等。

  6.2.2主要反应体系的研究资料,包括样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法(如有)、质控方法等。

  6.2.3不同适用机型的反应条件如果有差异应分别阐述。

  (四)临床评价资料

  根据体外诊断试剂临床评价的相关要求,如申请项目已列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》,申请人可按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》要求进行临床评价。

  如申请项目未列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》,或申请人无法按要求开展临床评价的,则应按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求开展临床试验。下面仅对临床试验中的特殊问题进行阐述。

  1.研究方法

  选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为参比试剂,采用试验用体外诊断试剂(以下称考核试剂)与之进行对比试验研究,证明本品与已上市产品等效。应充分了解参比试剂的技术信息,包括适用仪器方法学(光学法、磁珠法)、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况(如有)、推荐的参考区间等,以便对试验结果进行科学的分析。

  1.1 PT试剂尽量选择组织凝血活酶生物学来源一致的,如同为人重组组织因子,或同为兔脑来源等。

  1.2 APTT试剂应充分考虑激活剂的类型,如鞣花酸、硅藻土等。

  2.研究对象

  临床试验应选择产品的预期适用人群作为研究对象,入组人群应能够代表产品适用人群的各种类型(如:术前凝血功能检查、常规凝血功能评估、先天及后天性凝血因子缺乏等),所有样本均应可以溯源。每个项目样本例数应分别满足统计学要求,其中,PT、APTT、TT应包含正常样本及不同病理水平异常样本,FIB样本的选择应尽可能覆盖其分析测量范围并尽量均匀分布。考虑到PT、APTT试剂敏感性的差异,其入组样本应进一步满足如下要求:

  2.1 PT/INR

  PT试剂预期用于口服抗凝剂的监测时,应选择至少40例接受维生素K拮抗剂(如华法林)治疗的患者样本进行评价,其中INR2.0~4.5为30例,INR<2.0为5例,INR>4.5为5例,通过与已上市试剂或参考方法相比,位于治疗区间(2.0~4.0)内的85%样本需满足不超过±0.5INR单位的要求。

  2.2 APTT

  应包括正常样本、接受普通肝素治疗患者样本、含狼疮抗凝物样本以及凝血因子缺乏的样本。

  APTT试剂预期用于普通肝素治疗的监测时,应通过至少20例接受普通肝素治疗的患者样本进行评价,样本的选择应能覆盖肝素的治疗范围,并注意避免使用体外模拟添加肝素的样本。

  3.样本类型

  用于临床试验的样本类型应为枸橼酸钠(3.2%)抗凝血浆样本。所有样本均应采用新鲜样本,并按照说明书样本稳定性要求进行离心和检测。如无法避免使用贮存样本时,注明贮存条件及时间,在数据分析时应考虑其影响。

  4.统计学分析

  4.1应根据数据分布特点等因素选择适用的回归分析方法,如Deming回归、Passing-Bablok回归分析和最小二乘回归估计等。回归分析应重点观察回归方程(斜率和截距)、相关系数(r)或决定系数(R2)等指标,计算斜率和截距的95%可信区间。亦可同时对相关评价指标进行假设检验。

  4.2采用Bland-Altman法,通过计算一致性限度,评价两种测量结果的一致性,一致性限度应在临床认可的界值之内。

  5.接受境外临床试验数据要求

  如进口产品提交境外临床试验资料作为临床评价资料时,其境外临床试验资料需满足《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求。

  (五)产品说明书和标签样稿

  产品说明书和标签应满足《医疗器械说明书和标签管理规定》和《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。下面对凝血四项检测试剂说明书的重点内容进行阐述。

  1.【预期用途】

  至少包括以下几部分内容:

  1.1该产品用于体外定量检测人血浆样本中的凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间/凝血酶时间/纤维蛋白原。

  1.2简要说明与预期用途相关的临床适应证及背景情况。说明相关的临床或实验室诊断方法。

  2.【主要组成成分】

  2.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度信息。生物活性物质(如组织凝血活酶、磷脂、凝血酶等),应说明其生物学来源、活性及其他特性;说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。

  2.2校准品、质控品(如有),应明确具体基质成分,此外,校准品应明确溯源性,质控品应注明靶值范围,如靶值范围为批特异,可注明批特异,并附单独的靶值单。

  2.3试剂盒中不包含但对该项检测必须的组分,应列出相关试剂的名称、货号及其他相关信息。

  2.4PT试剂需注明批特异性ISI值或者提供查询方式。

  3.【储存条件及有效期】

  详细介绍试剂盒的效期稳定性、开封/开瓶稳定性等信息。注明“生产日期、使用期限或失效日期:见标签”字样。

  4.【样本要求】重点明确以下内容

  4.1样本的类型:明确适用的样本类型(静脉血)以及所用的抗凝剂(3.2%的枸橼酸钠抗凝,不宜用EDTA-Na2、肝素、草酸盐等),分离血浆宜除尽血小板(血小板计数<10×109/L)。

  4.2样本的稳定性:明确样本采集后和处理后的保存条件和期限等。冷藏/冷冻样本检测前是否需恢复至室温、冻融次数的要求。

  4.3参考WS/T 359《血浆凝固实验血液标本的采集及处理指南》或CLSI H21文件获得更多标本采集与处理的信息。

  5.【检验方法】

  应详细说明试验操作的各个步骤:(以手工法/半自动凝血分析仪为例)

  5.1试验准备:检测试剂及样本的复温要求及相关注意事项。

  5.2试剂配制方法、注意事项。

  5.3试验条件:操作步骤、温度、时间等以及试验过程中的注意事项。

  5.4标准曲线制备(如适用):详细说明校准品的复溶方法、稀释倍数以及标准曲线的绘制方法。

  5.5质量控制程序:操作步骤,质控结果的要求(试验有效性的判断),质控结果不符合要求的处理方式。

  5.6试验结果的计算或读取:需详细描述对检测结果的判定或计算方法等。

  如适用于全自动凝血分析仪,可注明“应参照仪器使用说明书操作”,注明校准周期(如适用)及质量控制程序。

  6.【检验结果的解释】

  说明可能对试验结果产生影响的因素。

  7.【检验方法局限性】

  综合产品的预期用途、临床背景、检测方法等信息,对可能出现的局限性进行相关说明,申请人选择适用的条款在产品说明书中予以阐述。

  7.1本产品检测结果仅供临床参考,不应作为临床诊治的唯一依据,应结合患者性别、年龄、病史及其他实验室指标等信息综合考虑。当检验结果出现与临床不符甚至相悖的情况,应分析查找原因并重新确认等。

  7.2其他可能存在的问题 。

  8.【注意事项】建议包括以下内容:

  8.1仅用于体外诊断。

  8.2标本有可见的溶血时不应采用,因为可能激活凝血因子,干扰最终测定。

  8.3使用光学原理的仪器时,需注意标本中存在黄疸、脂血或影响光散射强度的干扰物质时,可能对检测结果产生影响。

  8.4血细胞比容值≥0.55L/L(55%)时,需调整血液与抗凝剂的比例。

  8.5有关人源组分(如有)的警告,如:试剂内质控品或其他可能含有人源物质的组分,虽已经通过了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab和TP等项目的检测,但截至目前,没有任何一项检测可以确保绝对安全,故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。

  (六)质量管理体系文件

  主要包括综述、生产制造信息、质量管理体系程序、管理职责程序、资源管理程序、产品实现程序、质量管理体系的测量、分析和改进程序、其他质量体系程序信息以及质量管理体系核查文件等。

  三、参考文献

  [1]CLSI H21-A5, Collection, Transport, and Processing of Blood Specimens for Testing Plasma-Based Coagulation Assays and Molecular HemostasisAssays; Approved Guideline-Fifth Edition[S].

  [2]CLSI H47-A2, One-Stage Prothrombin Time(PT)Test and Activated Partial Thromboplastin Time(APTT)Test; Approved Guideline-Second Edition[S].

  [3]CLSI H54-A, Procedures for Validation of INR and Local Calibration of PT/INR Systems; Approved Guideline[S].

  [4]CLSI H57-A, Protocol for the Evaluation, Validation, and Implementation of Coagulometers; Approved Guideline[S].

  [5]CLSI EP17-A2, Evaluation of Detection Capability for Clinical Laboratory Measurement Procedures; Approved Guideline-Second Edition[S].

  [6]CLSI EP28-A3c, Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline-Third Editions[S].

  [7]WHO Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines for thromboplastins and plasma used to control oral anticoagulant therapy with vitamin K antagonists[J]. WHO Technical Report Series. No. 979. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2013.

  [8]尚红,王毓三,申子瑜.全国临床检验操作规程(第4版)[M].北京:人民卫生出版社,2015.

  四、编写单位

  浙江省医疗器械审评中心。

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