FDA对知情同意的思考和要求

　　2月10日晚，在ODAC上，当听到FDA关于知情同意提出的问题时，不由xx一紧，心想还是大意了啊！

　　这么多年的临床试验经验告诉我们，知情同意和不良事件永远是核查的重点，同时又总是能查出些问题的地方。特别是知情同意，看上去文件不多，但每次Audit或Inspection，总是防不胜防啊~

　　有时候我们可以围观吃瓜，但作为从业人员，我们更多的还是要面对问题、解决问题。所以ODAC会后，就查了查知情同意的具体要求。但遗憾的是，除了GCP里概括性的提了一些要求，中文的相关资料并不多、更不具体。

　　后来在FDA找到了一份《知情同意指南》的征求意见稿，是2014年发布的，至今没有final。

　　看完以后获益匪浅，整个指南写的很详实、具体，也解决了我不少积累多年的疑问。虽然还是征求意见稿，但是墙裂推荐给大家，特别是临床运营的同行。

　　为了嫌英文原版麻烦的小伙伴，我又花了七块钱在有道在线上把它翻译成了中文，放在了www.GCP.wiki上，大家有兴趣的可以去看看，网址如下：

http://www.gcp.wiki/法规/知情同意指南

　　最早，我觉得知情同意就是把知情同意书的签好；
　　后来，我认识到知情同意不仅仅是签个知情同意书，还是整个签署知情同意书的过程；
　　现在，我认为知情同意并不是某一具体的操作，而是一种要求、是对受试者的保护。

　　以下，我们列一下指南的主要内容，看看FDA对知情同意的思考和要求：

　　I. 介绍

　　FDA介绍了指南的基础是源于联邦法案21 CFR 50 Protection of Human Subject。前一版指南是1998年09月发布的。

　　这里需要指出的是，该指南是针对FDA监管的临床研究。极个别细节内容和ICH的要求可能并不一致。比如，FDA并不强制受试者保留一份已签署的ICF（只是鼓励），换句话说，未签署的、空白的ICF给受试者存档也是可以的。

　　II.“知情同意过程”的概述

　　这里，FDA高屋建瓴的定义了知情同意。第一句就直接指出：

　　对许多人来说，知情同意一词被错误地视为“获得受试者在知情同意书上签字”的同义词。FDA认为，获得受试者的口头或书面知情同意只是知情同意过程的一部分。知情同意包括向潜在受试者提供足够的信息，以便其在知情的情况下做出参与临床研究的决定；促进潜在受试者对信息的理解；提供充分的机会让潜在受试者提出问题并考虑是否参与；获得潜在受试者自愿同意参与；并根据临床研究进展、受试者或情况的需要继续提供信息。

　　所以，知情同意是贯穿整个临床试验的动态活动。特别强调，要让受试者充分知情、完全自愿的加入，以保护受试者。这个指南的各项要求也完全是为了这两点。

　　这两点虽然看上去很简单，回顾既往的实践，我觉得是非常非常非常难的！！！我觉得我不曾做到。

　　这里也提到了，知情同意也包含试验过程中出现的新情况、新信息。过去，我只是简单的理解成 试验药物出现了可能影响受试者安全性的新发现。但是这次ODAC上FDA好好给我们上了一课：还包含试验之外替代治疗的新发现。（其实，还不尽如此，我们后面再看）

　　III.FDA知情同意要求和讨论

　　A. 知情同意的一般要求：

　　内容不多，但是可以看出其思考的深度和广度。抄几句印象深刻的话：
　　诸如“FDA已允许该临床研究开展”或“FDA已批准该临床研究”之类的陈述应该避免，因为这样的陈述可能会造成该研究得到FDA背书的错误印象。

　　类似的话，我在不少知情同意书里见过。
　　知情同意过程中不得使用免责性语言，以使受试者放弃或看似放弃他或她的任何法律权利，或免除或看似免除研究者、申办者、机构、或其代理人的过失责任

　　知情同意不接受免责声明，不论申办者和研究者、机构如何签合同，大家对受试者的责任一个都跑不了。

　　B. 知情同意的基本要素：

　　这里的内容就是我们现在很多ICF的章节，如果你现在还不会写ICF，直接套用这段就可以了。

　　1.临床研究概述

　　受试者参与临床试验不应该是主要为了其自身的治疗：
　　说明临床研究的研究性质是很重要的，这可以让受试者对其有明确的认识。虽然已有初步数据（来自实验、动物、初步研究、文献等），但仍然需要让受试者了解他们参与该临床研究的目的主要是为了进一步进行研究（例如，评估试验品的安全性和有效性、评估一种已批准药物的不同剂量或给药途径等），而不是为了他们自身的医学治疗。
　　我们多少次在劝受试者入组时告诉他们试验里研究药物很可能能够治疗他们的疾病?！

　　FDA建议首先告知潜在受试者作为普通患者可能接受的常规治疗（如果该常规治疗不是研究的一部分），然后再提供有关该临床研究的信息。这一顺序可以让潜在受试者了解这项研究与他们可能接受的治疗有何不同。
　　FDA考虑的多么细致入微！

　　2. 风险和不适

　　还必须描述可合理预见的受试者不适。比如，知情同意书应披露手术过程中疼痛的严重程度和持续时间，或MRI时长时间活动受限引起的不适。
　　对于试验流程引起的不适，我们似乎关注的很少。

　　描述不应低估可合理预见的风险和不适的可能性和程度。如适用，知情同意文件应包括对受试者和“其他人”的可合理预见风险的描述（例如，其他人接近放疗术后的受试者，可能是有风险的）。
　　我们通常会关注对胎儿的潜在风险，对这里的“其他人”是不是没怎么关注过?我没做过化疗试验，没看过类似的ICF。

　　3.获益

　　这条目前没有太多疑惑：

　　对潜在获益的说明应清楚、平衡，并在可获得的范围内以可靠的资料为基础。。。。对临床研究过于乐观的表述可能具有误导性，并可能违反FDA禁止推广试验药物和器械的规定
　　FDA认为，受试者参与临床研究的报酬是对花费和不便的补偿，而不是参与研究的获益。如果提供了补偿，则知情同意过程不应将其定义为获益。

　　4.替代程序或治疗

　　为了能够在知情的情况下做出参与临床研究的决定，知情同意书必须披露“参加临床研究”的相应替代方案（如果有），这可能对受试者有利。必须告知潜在受试者，如果他们选择不参与研究时的可能的治疗。这就包括替代方案，比如，已批准的针对患者病情的治疗、其他形式的治疗（如外科治疗），以及非疾病导向的支持性治疗（如适用）。该披露信息必须包括对目前医学公认的治疗标准的说明，特别是在对严重疾病的研究中。
　　这就是ODAC上FDA的出发点。
　　但是不仅是标准治疗，还包括公认的治疗，哪怕它是超说明书使用：
　　治疗标准也可能包括产品批准标签中未包括的用途或治疗方案（又或者，对于根据510（k）流程批准的医疗器械，在产品的预期用途声明中未包括的用途或治疗方案）。FDA认为，缺乏疗效证据的治疗方案不需要讨论。

　　另外，FDA再次反复强调，如何才能真正的让受试者充分知情：
　　当替代方案包括对某些癌症的各种治疗组合（如放疗、手术和化疗时），让受试者与相关医疗专家进行更充分的讨论可能更合适。此类转诊应在受试者签署知情同意书并注明日期之前完成。

　　如适用，知情同意过程应告知，参与一项临床研究可能会剥夺其参与相同或其他适应症的临床研究的资格。当有多个临床研究评估特定疾病的治疗时，受试者参与方案的顺序可能很重要，应与受试者和受试者的主治医疗人员讨论。
　　那些竞争入组试验，现在是不是觉得很打脸?！

　　5. 保密

　　这条也没发现什么问题：
　　知情同意过程必须描述受试者保密信息记录会被保留，并明确可能访问这些记录的临床试验相关方，如研究的申办者。。。
　　知情同意过程也必须注明FDA可能核查这些记录，并且不应该说明或暗示FDA需要获得受试者许可才能查阅记录。

　　6.伤害的赔偿和治疗

　　这条也还好，因为我们的研究中心现在最看中的就是对患者的赔偿，生怕申办方赖账跑了。但还是那句话，如果发生伤害，大家的责任一个都跑不了，免责声明是没用的。

　　另外，FDA是允许知情同意里不含赔偿的。（万恶的资本主义！）

　　7.联系人

　　FDA建议涉及受试者权利问题的个人或办公室不应是研究团队的成员，因为受试者在向研究团队成员报告具体问题或确认可能的问题时可能会犹豫不决。此外，知情同意过程应指出在发生紧急情况时联系谁，以及如何做。酌情考虑24小时联系信息。

　　8.参与自愿

　　如果受试者退出临床研究需要遵循特定程序，则知情同意过程必须概述并解释该程序。

　　结尾

　　以上是最主要、最常规的内容，后面还有很多其他内容（特别是对弱势群体的保护），就不一一列了，只挑几个 我觉得有意思的点。

　　还是建议大家抽时间从头到位看一遍这份指南，看看到底怎样做才是真正的“以患者为中心”！！！

　　如果长期安全性研究（如实验室和动物试验）未完成，则知情同意过程应说明研究人员尚未完成确定潜在风险的研究，如致癌性或致畸性。

　　如果只是简单的声明研究者或申办者可以在任何时间点让受试者退出，而不说明可能导致受试者退出的具体情况，这样是不够的。比如，知情同意过程可能会告知受试者：如果受试者不遵守研究者给他/她的指示（比如反复不去就诊，或者反复不遵循剂量或器械要求），研究者可能会让受试者退出临床研究。如果受试者退出研究，临床研究者应向受试者解释退出的原因、讨论其他可用的治疗或研究选择。

　　应使受试者意识到，保险或其他补偿机制可能因为他们正在参加临床研究，而不为他们支付所接受的医疗护理，哪怕这些医疗护理是他们不参加临床研究就会得到的标准护理。此外，保险或其他形式的补偿可能不支付参与临床研究所引起的并发症或损伤的医疗费用。。。

　　在某些情况下，也可能要向受试者收取研究产品的费用。

　　当退出临床研究可能对受试者产生不利影响时，知情同意过程必须解释为确保受试者安全而建议的退出流程，并应明确说明为什么退出流程对受试者很重要。对于某些临床研究，干预应逐步退出。

　　知情同意过程必须说明将参与临床研究的受试者的大概人数。例如，受试者的决定可能因为了解到临床研究是该产品的小型初始试验而受到影响。

　　Adescriptionofthisclinicaltrialwillbeavailableonhttp://www.ClinicalTrials.gov，asrequiredbyU.S.Law.ThisWebsitewillnotincludeinformationthatcanidentifyyou.Atmost，theWebsitewillincludeasummaryoftheresults.YoucansearchthisWebsiteatanytime.

　　所有在2012年03月07日或之后发起的“适用的临床试验”的知情同意书和流程，必须引用上述声明。可以提供额外的解释，但声明不能被修改。

　　除了签署同意书，根据21 CFR 50.20的要求，受试者或其合法授权代表必须在知情同意书上的注明日期，以确认获取的受试者或其合法授权代表的知情同意是在受试者参与临床研究之前。如果受试者是在他/她开始参加临床研究的同一天签署知情同意的，受试者的病历必须注明受试者在参与研究前已获得同意。