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【分享】临床试验原始数据核查要点

来自:思途器械CRO    发布时间:2022-07-05    浏览 :

 

  背景介绍

  1、CFDA于2015年07月22日发布“关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号),发布“四个最严”要求:最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责,对当时申请的1622项申报的临床试验项目申办者要求进行数据自查,如申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题的,需提出撤回注册申请。

  2、因国家药品监管部门加入人用药品注册技术管理国际协调会(ICH)并成为管委会成员,在此背景下,我们的2003年版GCP也进行了修订,于2020年7月1日正式生效新版GCP。在2020年版GCP中,要求建立质量管理体系,目的确保源数据真实可靠。

  3、总局关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告(2017年第63号):强调申请人、研究者、机构等各方要一同协作保障数据真实、完整及可靠。罗列数据造假类型,包括编造或者无合理解释地修改数据、隐瞒试验数据,无合理解释地弃用试验数据、瞒报SAE等安全性事件、瞒报禁用药等。同时强调违法/犯罪处理方式:拉黑名单,取消资质,不受理申请等。

  相关术语及定义

  1、监查:指监督临床试验的进展,并保证临床试验按照试验方案、标准操作规程和相关法律法规要求实施、记录和报告的行动。---2020GCP

  2、源文件:指临床试验中产生的原始记录、文件和数据,如医院病历、医学图像、实验室记录、备忘录、受试者日记或者评估表、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X 光片、受试者文件,药房、实验室和医技部门保存的临床试验相关的文件和记录,包括核证副本等。源文件包括了源数据,可以以纸质或者电子等形式的载体存在。---2020GCP

  3、源数据:指临床试验中的原始记录或者核证副本上记载的所有信息,包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。---2020GCP

  4、稽查轨迹,指能够追溯还原事件发生过程的记录。---2020GCP

  5、病历:是指医务人员在医疗活动过程中形成的文字、符号、图表、影像、切片等资料的总和,包括门(急)诊病历和住院病历。病历归档以后形成病案。---2013版医疗机构病历管理规定

  6、电子病历:是指医务人员在医疗活动过程中,使用信息系统生成的文字、符号、图表、图形、数字、影像等数字化信息,并能实现存储、管理、传输和重现的医疗记录,是病历的一种记录形式,包括门(急)诊病历和住院病历。---电子病历应用管理规范(试行)

  原始数据核查要点

  查什么

  2020GCP总则第一条,已提示试验过程中,作为CRA:需要保障数据真实、可靠;保护受试者权益和安全。

  1、数据:HIS/LIS/PACS等系统、受试者日记卡/问卷、项目表格等
  2、受试者权益/安全:ICF、安全性事件报告/处理、EC审核、补贴发放等

  怎么查

  (此处挑选一些自觉重要的分享)

  CRA熟悉GCP、方案、实验室手册,了解项目SOP、中心HIS等系统使用,了解中心病历归档/修改、药物接收/发放/回收、样本采集/处理等流程。

  受试者权益和安全-1

  ICF:

  ①确认受试者使用的是EC批准的最新版本ICF。

  ②页码有无缺失、EC电话/地址/研究者电话等是否填写。

  ③受试者类别(文盲等,文盲需要确认是否能签字),签署是否正确,研究者是否完成签署;签署后是否给到受试者一份。

  ④病历是否详细记录知情过程,对应知情人是否明确,是否与ICF一致,知情/签署具体时间有无,是否充分知情(时间间隔),有无充分解答受试者提出的问题。多个受试者间比对病历记录,是否模板化。

  ⑤确认知情时间不能早于EC批准时间,试验相关操作/检查等时间不能早于ICF签署时间(不含方案规定,使用ICF前的数据这类)。

  ⑥试验期间如涉及ICF更新,需要根据更新内容是否有影响受试者抉择、重大安全性可能,查看中心有无及时通知/签署等。

  受试者权益和安全-2

  安全性事件报告/处理、EC审核:

  ①CRA可关注SAE/AESI/DSUR/SUSAR/药物过量等是否按照SOP时限上报,包括EC批件,有的标明递交审查频率。

  ②跟踪EC审核,是否及时、完整给到相关审核意见(EC意见函等需要关注能否关联递交的安全性报告事件)。

  ③AE处理及跟踪随访:方案会规定相关的药物剂量调整规则,治疗的建议。CRA需要关注CTCAE级别高的AE(一般3级),irAE(如涉及,一般2级),研究者是否遵从方案,以及给与恰当治疗(可咨询医学/研究中心)。治疗结束等受试者,是否有持续随访AE至稳定/恢复等。

  ④受试者治疗间期,院外跟踪随访,以及因为疫情等,院外跟踪随访,中心是否有记录。

  受试者权益和安全-3

  补贴/赔偿:

  ①查看补贴表,确认是否按照中心要求/项目组要求,及时发放;关注签字人,如不是受试者本人,需要标明关系等。

  ②针对药物相关的AE诊疗费用,是否由申办方或者保险公司给与报销。

  数据

  EC:

  ①获取EC批件,确认项目信息是否正确,资料版本号/日期等是否正确

  ②EC组成确认,是否符合法规要求:人数/性别/外单位/多领域专家(参考GCP、涉及人的生物医学研究伦理审查办法)

  ③EC批件签到表,确认参会人数是否过半、本研究参与者是否回避

  ④委员投票结果与审查结论是否一致

  ⑤EC批件关于持续审查是否至少1年一次(合理性)

  合同:

  ①合同内容清晰:职责是否明确、权利/义务划分、减少风险的控制措施,确认试验经费是符合市场规律,涵盖所有开支(含检测、受试者营养/交通费补贴、研究者观察费等)--参考2020GCP。

  ②药物寄送需要在合同之后(明确职责后)

  HIS等源文件-1:

  ①查看机构信息备案平台,确认机构资质和PI资质。

  ②原始数据协议:确认启动会时候如何定义本中心源文件/源数据,是否合理;在源文件出现变化或者保存地点发生变更后,有无更新。

  ③核对授权表,查看授权人员以及对应授权内容,确认参与本研究项目的涉及人员是我们的授权人员,授权内容主要看是否合理,比如CRC不能做医学判断类的授权等(根据中心实际操作流程)。

  ④核对授权人员资质(CV/执业证书/GCP/培训表),资质证书可不用收集。确认授权人员的专业背景,是否匹配本项目。(资质需要在授权前完成,实际操作需要在培训授权后执行)。

  HIS等源文件-2:

  针对病历查看,着重展开描述:

  1、确认本中心最终原始病历归档形式,电子病历系统需要符合身份识别、保存历次操作痕迹、标记准确的操作时间和操作人信息的要求。此处建议CRA每次监查,条件允许直接看HIS。不建议CRC打印下来的病历,可能不全/被修改。除非能是归档打印的(后者也要定期比对系统来溯源一致性)。

  2、针对受试者外院的诊疗记录,尽可能收集全,存档文件夹,用于核对是否符合入选不符合排除标准,收集MH/AE/CM等。针对本院的可直接看HIS。

  3、筛选期病历,主要复核涉及入排,禁用药,EDC所需收集数据的描述是否详细,治疗期病历核对,CRA需要注意查看的全面性,如受试者有多个就诊卡号等,需要跟CRC/研究者确认系统查询时间和范围,能否搜全院,不限时间等。避免漏合并用药或AE事件记录等。

  4、针对记录错误的,尽可能沟通后续病历中进行修订,而不是打印病历手写修订,包括手写合并用药目的这些。考虑点是:手写的无法证明写的时间,及时性不好体现,不能验证和EDC录入的时间逻辑。且现在GCP提倡电子化,可溯源痕迹等。

  HIS等源文件-3:

  化验单、检查单:LIS/PACS等系统、报告单

  报告单:

  1)确认所有异常值均已判断,研究者签字日期在打印/报告日期之后(或同一天)。

  2)所做检查项目未缺漏,方案特殊要求的异常值衍生检查已完成,检查日期符合窗口期要求。

  3)查看报告单申请/采集/送检/报告时间,有时候采集和报告时间可能一致,需要跟研究护士/检验科确认情况。

  4)查看报告单上受试者年龄与身份证是否一致,如不一致,确认计算方法,保存备忘录。

  5)一个患者的化验单需要连贯起来看异常值,确认研究者判断是否正确;一个研究者多个受试者的化验单也可以比对,确认评判一致性。

  ...

  LIS/PACS等系统

  1)需要根据纸质报告单与系统进行一对一比对,确认是否表头信息以及内容一致,如出现系统验单与纸质报告不一致情况,需要及时确认原因。

  2)需要确认受试者试验期间有无自行或多做检查(未打印纸质报告),了解原因,是否涉及AE/PD。

  HIS等源文件-4:

  ①CM/AE:通过既往病历/现病历,日记卡(如适用),调查问卷,化验单,护理记录单,生命体征记录表等文件进行确认CM和AE记录。主要确认用药名称(一般通用名)、目的、开始/结束时间,AE记录确认是否按照方案/CCG要求完成,保证完整,便于EDC录入。AE的级别参考CTCAE分级OR方案规定分级,相关性需要合理等。

  ②日记卡:注意日记卡记录人字迹,以免家属代写,确认用药记录是否与病历一致,日记卡记录的AE开始结束时间,CM服用时间是否与病历一致等。

  ③护理记录单:护理记录单是经常容易被忽视的一点,上面也会记录研究药物开始结束时间,输液后反应,生命体征等,可能提示CM/AE,同时需要与项目组的用药表格以及生命体征表格等进行一致性比对。

  ④药物核查:药物使用记录的数据牵扯比较多,体现的地方如每次治疗期间的病程,护理记录单,药物随机页面(系统打印),处方单,医嘱,药物出入库表,药物配置/发放/销毁表,转运记录表等等。(需要注意:1、处方单开药剂量/使用方式是否与医嘱一致2、医嘱开药/配置方法是否符合方案3、药物使用,如注射时间,顺序等是否符合方案,不同原件之间,如输注表与护理记录单记录是否一致4、表格之间的时间逻辑是否符合,如领取-配置-输注前后顺序,转运时间是否符合实际等)

  HIS等源文件-5:

  生物样本相关文件:

  CRA需要先了解一个中心样本采集、转运、静置、离心、冻存及寄送的全流程。因为不同的流程可能导致数据不一致,比如说,手册要求采样后静置至少30min,你发现样本采集处理表上,采样时间和离心时间都是间隔30min,然后咨询CRC,中心实际采样在A号楼,离心在B号楼,中间间隔路程10几分钟。这样的数据一看就是不真实的。另外就是溯源的文件需要完整,有的中心样本的离心,冻存等不光项目组表格,还有中心自己的表格,可能也涉及离心力,时间等数据,需要CRA进行细致的核查。

  注意样本寄出时间是否符合要求(参考手册),温度保存区间等。
  作者:鲸落

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