「精品」方案偏离了解多少？详解方案偏离发生原因、特点和解决方法

　　临床试验无论是在方案的设计过程中还是实际操作过程中，我们总是尽可能的考虑到各种可能影响试验的因素，并制定标准操作规程，建立质量控制和质量保证体系，尽量避免及减少在试验中可能出现违背及偏离方案的情况发生;但在试验的执行过程中，偏离试验方案的情况往往不可避免。

　　方案偏离

　　新版GCP对方案偏离/违背的定义未具体详细的概述，目前国内外公认的规定指南对“方案偏离”、“方案违背”的概念未进行明确区分。

　　药物临床试验必须遵循 GCP 原则、依从伦理委员会批准的试验方案; 任何有意或无意偏离或违反GCP原则和试验方案的行为叫做偏离方案或违背方案

　　偏离（deviation）是方案偏离中最轻度的表现形式。

　　违背( violation)指方案实施时有中度偏离，可能对临床试验的完整性、质量和有效性有严重影响。有一个实例是未依从随机的时间。

　　《医疗器械临床试验质量管理规范》规定偏离定义是指“有意或者无意地未遵循医疗器械临床试验方案要求的情形”。我国CCHRPP于2020年发布的《方案偏离的处理与报告工作指引》也取消“方案违背”一词，统一使用“方案偏离”。

　　方案偏离发生的主体与其原因

　　1.研究者/研究团队方面的方案偏离

　　通常是因为：

　　1.1.研究人员在执行试验授权后相关工作内容时，对方案要求、方案升级情况了解不透彻，未能按照方案执行相关操作；

　　1.2.筛选时知情过程不充足，语言沟通不到位；

　　1.3.研究者在操作过程中仅关注重点研究内容，缺少必要的复核；

　　1.4.在知情同意过程中，研究者对受试者未按照方案的要求进行详细的讲解，同时对受试者依从性的预判能力不足；

　　1.5.研究机构不具备试验常规检查的设备设施，如某项试验检查项需委托其他医疗机构，给受试者带来的不便。

　　2.受试者方面的方案偏离

　　通常是因为：

　　2.1.受试者对临床研究不重视，随意性过大；

　　2.2.受试者在知情同意过程中，对于参加临床试验的意念不坚定，易受身边各种环境的影响。

　　3.申办者方面的方案偏离

　　通常是因为：

　　3.1.研究试验用药物不符合相应的标准，质检标准不符合要求，药检报告不合格；

　　3.2.给与受试者提供的药物不及时，导致受试者药物供应不及时；

　　3.3.申办方对整个临床试验的质量控制及监查不及时。

　　3.4.方案设计时不周全

　　3.4.1.纳入/排除标准设计的不合理或不切实际；

　　3.4.2.方案设计与试验机构具体情况不匹配，导致执行力下降；

　　3.4.3.访视、检查时间窗设计的严格苛刻，受试者未按访视窗流程进行随访，漏做检查项频率较高，需要检查方案设计是否合理；

　　方案偏离的特点

　　客观性
　　（由于试验各方相互配合沟通以及试验条件的复杂多变，经常会出现与临床试验设计及操作流程不符的情况，进而引发不依从设计好的试验方案执行的情况，从而导致方案偏离。）

　　风险性
　　（试验各方参与者都承担着相应的风险。）

　　危害性
　　（方案偏离的危害性首先体现在对于参研各方利益损害。）

　　伦理正当性
　　（特殊情况下基于个体受试者的方案偏离可能具有伦理正当性。）

　　方案偏离的级别

　　一般临床试验种方案偏离的标准和分类申办方或者医学部门在设计方案时制定方案偏离评估计划（里面基本含有：如何识别方案偏离；方案偏离的分级和分类；一般方案偏离升级到重要方案偏离的判断标准；主要项目团队成员在识别方案偏离中的职责。），从中可以更仔细具体了解到项目中对于不同情况的分类和判断，通过伦理等相关方判断评估而定出级别。

　　轻微（一般）方案偏离(minor protocol deviations)

　　轻微PD 一般没有重大方案偏离的 3 大属性。这类方案偏离未被归类为严重方案偏离，其不会导致数据从分析集中剔除。但如果同类轻度方案偏离反复出现则可能被归为严重方案偏离。

　　重要（重大）方案偏离( major protocol deviations)

　　重要PD具有如下的一个或多个属性和特点:
　　1、影响受试者安全与权益;
　　2、影响受试者继续参加试验的意愿;
　　3、影响数据质量与完整性。

　　重要PD还可以进一步分类以采取相应的行动，如需要在试验实施的早期加以检查和纠正的 PD，需要在发生后立即向伦理委员会报告的 PD 等。这类方案偏离可能会影响到受试者权益、安全性或疗效分析数据的有效性。这将被记述在临床研究报告中，生物统计师和项目医学专员会考虑从符合方案人群或其他分析数据人群中剔除，而轻微的PD可以不在临床总结报告中报告。

　　常见的方案偏离

　　1.访视时间点、生物样本采血时间、实验室检查项时间、服药具体时间、餐后试验进餐时间等超窗；

　　2.受试者合并用药、禁用药物/治疗的使用情况；

　　3.招募受试者不足便纳入排除标准的受试者、受试者主动要求退出；

　　4.未按照伦理批准的相关研究文件执行，导致必要的实验室检查、诊疗方案未按照要求执行；

　　5.研究者未按照具体的给药方案执行，导致受试者服药情况不符合规定的时间，出现漏服或少服、多服、甚至服用超窗等情况；

　　6.未按照试验方案随访期时间窗进行安全性随访，导致访视超窗、失访、拒绝参加访视；

　　7.递交伦理审查文件审批时间晚于实际使用时间，如受试者签署的第一版本知情未未见伦理审批，已执行相关版本的知情，或知情版本升级，未进行伦理审批，受试者签署升级版本的知情同意；

　　8.非重要数据点、观察指标或实验室数据缺失等。

　　科研不端行为

　　方案偏离和违背是非主观偏离，因为在临床试验方案执行过程中不顺利或出现一些过失。但是，如果方案偏离是故意的，就称之为临床试验的误导( misconduct)或欺骗(fraud)。

　　科研不端行为( scientific misconduct) 是指在临 床研究中故意伪造、篡改或删除研究数据或记录。偏离方案与科研不端行为的相同点在于两者都有可能损害研究的科学有效性，区别在于科研不端行为不仅仅背离了方案，还违背了科学准则和职业道德。偏离方案可能是研究人员的问题，也可能是申办者或 受试者等其他方面的因素所致，而科研不端行为的责任主体是实施不端行为本人。大多数情况下偏离方案是可谅解的，但科研不端行为是绝不可接受的。

　　例14.4.1 Poisson( NSABP)案例

　　1991年5月在加拿大魁北克省蒙特利尔大学L' Hopital Saint-Luc医院，参与国家乳腺与肠道外科辅助治疔研究项目( NSABP)的一名研究者 Roger Poisson医生被发现伪造数据或篡改数据。Poisson医生参加了22项 NSABP试验，总共招募了1500名患者，对99名合格患者共伪造或篡改了115项数据，如伪造雌激素受体值和更改手术及活检日期。虽然这不端行为只是改变了入选和排除标准的日期变化以加快研究受试者入组速度，并没有伪造或篡改试验结果，但 Poisson医生还是被美国FDA指控为学术误导，并且终生丧失了作为一名临床研究者为任何受试药进行临床试验的资格。

　　例14.4.2 Demiroglu案例

　　另一案例是欺诈和伪造证据的文章，内容是关于干扰素治疗白塞病的有效性，发表在Lancet，作者是 Demiroglu等(2000年)。文章发表后，马上有几个作者分别给 Lancet的编辑 Robert Horton博士写信，指出他们根本没有参与研究并且没有签署任何著作协议，Hor-ton博土随后要求土耳其 Hacettepe大学医学院的校长调查该案件。调查发现：① 著作协议上的签名是伪造的；② 没有获得伦理委员会的同意；③ 患者在所谓的试验中没有签署知情同意书；④ 一些数据是虚构和伪造的。Lancet( Horto，2000年)在文章发表8个月之后撤销了该文章。

　　方案偏离的记录与报告

　　一项临床试验中没有任何的偏离方案的情况是很少见的。既然偏离方案是难以避免的，发生了偏离方案后的记录与报告就至关重要。

　　1、研究者或研究者委派的人，应记录和解释发生的任何偏离方案的情况。研究者为了立即消除对受试者的伤害，可能在没有事先得到伦理委员会同意前有偏离方案的行为。研究者应尽早地将已发生的偏离方案的行为，其原因和修正方案的提议( 如适用) 报告给 如下方面:报伦理委员会审查，取得同意；报申办者同意;报政府药品监管部门 ( 如有要求) 。—ICH

　　2、如果通过监查和/或稽查发现研究者/研究机构有重大的和/或持续的不依从行为，申办者应中止研究者/研究机构参与试验，并向政府药品监督管理部门报告。——ICH

　　有些国家或地区的药品监管部门要求向其定期报告偏离方案的情况，有些没有明确的规定，但大多数国家都认同 ICH 规定的在临床总结报告中报告偏离方案的情况。ICH E3《临床研究报告的结构与内容》中规定:

　　1、 应列出所有与纳入/排除标准、方案实施、患者管理或评价有关的重要的方案偏离。

　　2、在总结报告中，方案偏离应适当地按中心和类型归纳，如:不符合纳入标准但进入试验，符合退出试验标准但未退出，接受了错误的治疗或剂量，合并用药中有禁止服用的药物。

　　3、应在总结报告附件 16.2.2中列出有偏离方案情况的受试者，如为多中心研究，应按中心分类。

　　ICHE9《临床试验统计原则》中规定:对于重要的偏离方案情况，最好要明确发生的时间，原因及对试验结果的影响。严重偏离方案情况，缺失值及其他问题的发生频率和类型应在研究总结报告中描述，并说明对研究结果潜在的影响.

　　根据我国食品药品监督管理局《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明。向伦理委员会报告 PD，一般为定期报告，当发生严重偏离方案时才要求立即报告。此外，不同伦理委员会的要求会有所差别，如有的伦理委员会要求报告本机构发生的所有偏离方案的情况，也有许多伦理委员会仅要求报告影响受试者的健康和权益或影响研究的科学有效性的偏离方案情况。

　　A与C之间工作

　　CRC：

　　1、协助研究者在临床试验过程中，及时发现方案偏离

　　（研究者要书面记录方案偏离的全过程，并根据发生偏离得情况进行评价，包括该偏离对受试者的安全与权益的是否有影响和影响成都、受试者是否可以继续试验或者退出试验。这个方案偏离对后续的临床试验数据的收集和评价是否又影响。也同时配合中心方案方案偏离上报的SOP进行报告。）

　　2、协助研究者、CRA完成方案偏离文件等相关工作

　　（研究在报告方案偏离时，CRC可以留意时候足够详细，例如具体体现出方案偏离的真实，方案偏离的过程和处理措施，并对于受试者安全和权益的影响是否真实。这样有助于我们协助递交伦理委员会。）

　　3、协助递交和回收对应报告表和回收对应反馈

　　（机构和伦理一般将一般的方案偏离定期汇报和审阅，不会额外采取措施（除非级别上升））

　　（严重的方案偏离应该及时报告伦理委员会，伦理委员会会按需进行审查）

　　4、保存好方案偏离报告表（研究者文件夹）

　　CRA：

　　1、及时获知方案偏离以及相关信息，采取收集整理上报等措施。

　　2、及时完成“方案偏离报告表”，正式方式上报PM审核并讨论对应措施

　　3、相关方团队与研究者沟通确认对应方案后，根据各中心伦理要求填写相应的“方案偏离/方案违背报告表“

　　4、经由相关方审查确定后“方案偏离/方案违背报告表”，及时递交给伦理委员会，并跟踪对应反馈和处理方式

　　（注意所有检出的PD应该被记录在PD报告中，详细记录发现的时间、事件发生的时间及过程、原因及相应的处理措施。对于严重的PD应该报告给药监局和伦理委员会，所以在计划书中应该就有关PD给药监局和伦理委员会的报告流程加以详细描述。）

　　（方案偏离的处理计划中还需对盲态研究的PD管理进行详细描述。当项目有非盲态团队时，盲态和非盲态的PD清单应该分别被产生保存，而非盲态清单不应该和盲态清单在一起被送给所有项目组成员审核，由非盲态组人员专门审核PD的非盲态清单。）

　　5、根据中心对应的反馈进行后续的跟进

　　轻微方案偏离可在获知后一周内完成伦理委员会递交工作，方案违背则需在获知后3个工作日内完成伦理委员会递交工作

　　方案偏离的预防

　　1、 临床试验方案设计合理，可操作性强

　　研究者应在试验前评估方案在本机构的可操作性，并和申办者充分讨论方案的具体内容。方案内容使用清晰专业的语言描述，使可能发生的方案偏离能被简单、清楚地发现和确认。

　　2、 建立方案偏离的管理制度和SOP

　　申办者应预先设定方案偏离的分类标准，并在数据库锁定和揭盲之前完成分类。研究者要及时报告方案偏离，并与申办者一起分析方案偏离发生的原因，以定期分类汇总，发现问题趋势，监督改进。必要时可在试验过程中进行方案修订。

　　3、 强化临床试验相关人员培训（包括研究团队、监查员和受试者），保证试验过程严格遵循法规和方案要求

　　（1）多数方案偏离发生在试验开始阶段，主要原因是研究团队对方案的理解不足，因此申办者在每个研究中心的启动会/研究者会上都要加强方案的培训，及时答疑。研究者在临床试验期间确保所有参加试验的人员充分了解试验方案及试验用药品，明确各自在试验中的职责。

　　（2）监查员需熟悉临床试验方案以及项目中关于方案偏离的分类标准和处理程序，并向各中心分享方案偏离的案例，避免类似情况再次发生。

　　（3）受试者的知情同意过程是保障其依从性的关键，研究者应该从签署知情同意书开始，就对受试者详细解释方案要求，并在研究护士或者CRC的协助下加强对受试者服药和访视要求的宣教，提高受试者的依从性。

　　4、 有效利用信息化手段，建立质量持续改进体系

　　研究过程中通过EDC、CTMS等信息化、智能化工具对研究数据和文件进行实时监测，来确认方案的依从性和GCP监管要求。使用风险管理和信息监测辅助手段，实时审查、监测和跟踪关键研究数据和方案偏离，努力将方案偏离的发生和影响面最小化。

　　美国FDA每年大约要对1050个临床试验进行视察。这些视察中，包括约700个研究者、250个IRB和100个研究机构( Steinbock，2002a)。表14.4.1列出了视察中所发现的最常见缺陷。其中之一是方案偏离，据Lisook(1990)报告，发生的情形在1977-1990年期间所进行的视察中占26%。这一情形在目前的试验中没有得到改进。Woollen(2000b)报告，1999年所视察的试验方案偏离发生率为27%。因此，临床试验的实施和操作过程中出现方案偏离是一个共同的问题，20世纪后25年中被视察的试验偏离率大约为25%。

　　必须承认，偏离方案在临床试验中是难以避免的。这就意味着政府药品监管部门和伦理委员会批准的方案的执行存在不同程度的偏差。申办者和研究者应牢记很多时候偏离方案很可能导致整个试验的失败。如果同一偏离方案的行为反复出现，是对GCP 的漠视，并可能潜在影响受试者的安全和权益， 还可能破坏研究数据的质量和研究的重现性。同一偏离方案的情况经常、反复地出现是不可接受的。

　　部分参考文献：
　　《关于发布药物临床试验质量管理规范的公告》
　　《医疗器械临床试验质量管理规范》
　　《药物临床试验质量管理规范》（2020）
　　《临床试验中偏离方案的管理》——中国新药杂志,卜擎燕,谢立群,熊宁宁.2012,21(1 8):2121-2125.
　　《方案违背的伦理审查与管理》中国医学伦理学,訾明杰,李晓玲,母双,盛艾娟.20 20,33(02):165-168.
　　《临床试验的设计与分析》
　　《药物临床试验伦理审查工作指导原则》（2010年）
　　《临床研究报告的结构与内容》——ICH E3
　　作者：A与C之间