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是否可以给伦理发送破盲SUSAR报告?

来自:思途器械CRO    发布时间:2022-04-24    浏览 :

 

  现在国内已经有伦理委员会要求SUSAR递交前需要进行破盲。由于在国内现行的管理规范及指导原则中[1, 2],未明文规定递交给伦理委员会的信息是否需要揭盲,目前并无官方的统一标准。

是否可以给伦理发送破盲SUSAR报告?

  对于这一要求,我的思考是:可以向伦理委员会递交破盲的SUSAR报告,而伦理也应当协助申办者完成试验的盲态维持工作。但基于当前临床试验环境,需要仔细斟酌在这一改革中投入的资源能收获多少回报。

  对于伦理委员会而言,获得揭盲的SUSAR报告可以更好地监测试验的SUSAR信息,有助于保护受试者的权益、安全;可以将对照药物的SUSAR进行排除,避免误判,从而更准确地评估试验药物安全性。

  但对于申办者而言,新增伦理作为破盲信息接收人,一方面会在研究中心增加获知非盲信息的人员,给试验的盲态维持带来挑战;另一方面,新建立的破盲递交环节需要进行质量控制及质量保证;此外,这也是对大多数临床试验药物警戒计划、盲态维持计划的偏离(在当前的实践中,伦理委员会属于盲态角色,不能接受非盲信息)。

  申办者会需要对特定临床试验,乃至公司层级的管理文件进行更新。因此向伦理委员会发送揭盲SUSAR报告目前在国内仅处于起步阶段,尚没有成熟的流程及经验可以参考。

  向伦理委员会报告SUSAR并不违反相关规定,也有相应的理论进行支撑,只是这:

  1.各国监管机构(FDA、EMA、CDE等)都要求SUSAR提交前进行揭盲。监管机构要求审阅破盲SUSAR报告的理由及原因,同样适用于各伦理委员会。

  盲态递交环节中的阳性对照药组或安慰剂组SUSAR报告,稀释了伦理的审评资源,不利于提高伦理监管工作的质量和效率,另外也可能让伦理委员会对试验药物的安全性判断产生偏移。

  以下引用国家药品监督管理局药品审评中心老师在2020年发表的一篇文章《我国药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应快速报告存在的问题及报告要求》[3]。需要注意这是2020年时的数据,在2022年新发布的《常见问题及建议》中已经不存在以下两个问题[4]:

  2.4 误将阳性对照药或安慰剂组的个例报告递交药审中心

  2.4.1存在问题

  将临床试验中阳性对照药组或安慰剂组的个例快速报告递交药审中心,导致药审中心开展安全性评估监测工作效率降低。

  2.4.2分析思考

  SUSAR快速报告的目的是对于临床试验期间的药物安全性进行动态评估及风险控制。因此,应将试验药物的SUSAR报告药审中心,以便于药审中心开展IND申报审批药物的临床试验期间的风险监管。

  而阳性对照药为已上市药品,我国对于已上市药品不良反应的监测职责隶属于药品评价中心(国家药品不良反应监测中心),因此,作为阳性对照药的已上市药品的严重不良反应,可向药品评价中心(国家药品不良反应监测中心)报告;也可根据E2A相关规定,告知已上市药品的生产商。安慰剂组的个例事件,不需进行快速报告。总之,阳性对照药或安慰剂组的个例不需向药审中心进行快速报告。

  2.5 未进行个例破盲而按照SUSAR进行报告

  2.5.1 存在问题

  按照SUSAR进行报告,但未实施个例破盲,尚不明确组别。

  2.5.2 分析思考

  在药物临床试验期间,申请人和/或研究者判断与试验药物肯定相关或可疑的非预期严重不良反应,申请人应按照SUSAR进行快速报告。因此,SUSAR报告的前提条件之一是病例使用了试验药物。

  根据E2A,如果事件是严重、新发的且可能与药物有关的话,“在保持盲态的状况下通知有关机构是不恰当的并可能误导”;因此,对于严重不良事件/不良反应,应尽可能进行全面、深入分析,在必要时进行个例破盲,以进一步评估风险,但整体试验仍保持盲态,对研究结果进行分析和阐述的人员仍保持盲态。

  2.递交破盲报告至伦理委员会广泛适用于欧洲药品管理局的管理范围,申办者可参考国外的经验建立相应递交环节。虽然中国与FDA没有要求,但欧洲药品管理局要求向适用成员国的伦理委员会提交破盲SUSAR报告(Document 52011XC0611(01),章节7.11.1,条目111和114)[5, 6]。

  目前约有22个国家的伦理委员会要求提交非盲的安全性报告[7],例如比利时就是此类国家之一[8]。

  3.对于需要重点关注安全性事件的临床试验中,往往已建立独立的数据监查委员会(DMC)与数据安全监查委员会(DSMB),定期对临床试验的进展、安全性数据和重要的有效性终点进行评估,并向申办者建议是否继续、调整或者停止试验。

  这类部门作为申办者设立的独立的具有相关专业知识和经验的专家组,可获得的相关参考资料更为广泛细致,对于试验药物的参考安全信息(Reference Safety Information)理解更为深入。伦理委员会需要很多时间与精力才能较好地对安全性事件完成审查。

  但伦理委员会同时负责多个临床试验的审查工作,职责众多,且工作强度普遍很高,在安全性事件的管理上投入的精力不一定能获得足够回报,将相关资源投入在研究者教育、知情同意的培训上可能收获更大。

  4.为实现临床试验的盲态保持,伦理委员会仅能在最小范围内授权人员获得破盲信息,且获得破盲信息的人员应当回避相应的临床试验工作。

  当伦理委员会在破盲SUSAR报告审查后需要研究中心/试验采取相应措施时,如何在保持盲态的情况下有效传达审查意见及要求是个充满挑战的过程。

  此外,破盲SUSAR递交环节的建立也并不容易,需要考虑多个方面:

  (1)破盲文件的递交流程是否有明确规定及书面的操作流程指导
  (2)递交的流程及系统是否有足够的保障,如:递交环节是否清晰简洁(避免盲态成员参与,减少中间环节)、伦理的SUSAR管理系统是否有相应的资格认定及核验证书(受控的访问权限、登录超时、数据完整性、稽查轨迹等进行考察)
  (3)递交破盲信息后,该破盲信息在中心是否受控(可查看到揭盲信息的人员是否具有相应资质、该人员是否与试验无关、破盲信息是否会被扩散)

  以上就是关于是否可以给伦理发送破盲SUSAR报告的相关思考了。谢谢大家的阅读。

  1.《药物临床试验质量管理规范》.
  https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200426162401243.html.

  2.《药物警戒质量管理规范》.
  https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210513151827179.html.

  3.李艳蓉、裴小静、胡洋平、陈方、杨策、王海学, 我国药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应快速报告存在的问题及报告要求. 中国临床药理学杂志, 2020. 36(21): p. 5.

  4.刘敏, 裴小静, and 王海学, 我国药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应快速报告的常见问题及建议. 中国药物警戒, 2022. 19(2): p. 176.

  5.Communication from the Commission — Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use ( ‘CT-3’ ).
  https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:52011XC0611(01).

  6.Breaking the Blind in Clinical Trials & Reporting to Health Authorities, Investigators & IRBs/Ethics Committees.
  https://lifesciencescare.hcltech.com/blog/breaking-the-blind-in-clinical-trials-reporting-to-health-authorities-investigators-irbsethics-committees/.

  7. Global SUSAR Distribution: Lack Of Regulatory Harmony Puts Trials At Risk.
  https://www.clinicalleader.com/doc/global-susar-distribution-lack-of-regulatory-harmony-puts-trials-at-risk-0001.

  8. New circular 586 on the reporting of adverse events observed in clinical trials and submission of annual safety reports. https://www.famhp.be/en/news/news_circulaire_586.
  来源:煎茶员日记

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